基于數據挖掘的2型糖尿病腎病患者口服降糖藥物用藥規律分析〔1〕

楊志清，齊昊

(山西醫科大學第一醫院，山西 太原 030001)

糖尿病腎病是糖尿病患者常見的微血管并發癥，我國2型糖尿病患者中腎病的發病率高達30%～50%[1]，Kidney International上最新發表的中國腎臟疾病監測網絡(CK-NET)2015年度報告顯示，糖尿病腎病已成為我國慢性腎病的首位病因，也是我國終末期腎病透析的主要病因[2]。目前，糖尿病腎病的治療主要以控制血糖、飲食指導等方式為主，且多項大型臨床研究均表明，強化控制血糖對于延緩糖尿病腎病的進展具有積極作用。《糖尿病腎病防治專家共識(2014版)》提到，目前用于糖尿病腎病的抗高血糖藥物主要包含雙胍類(如：二甲雙胍)、磺脲類(如：格列齊特、格列美脲)、格列奈類(如：瑞格列奈)、噻唑烷二酮類(如：吡格列酮)、α-糖苷酶抑制劑(如：阿卡波糖)、肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑(如：西格列汀)、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物(如：利拉魯肽)等[3]。本次研究擬用數據挖掘的方法分析臨床糖尿病腎病患者口服降糖藥物用藥規律，總結用藥經驗，為今后研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇山西醫科大學第一醫院醫療大數據平臺檢索2009年—2017年住院的2型糖尿病腎病患者856 例，年齡(60.5±12.3) 歲，其中男360 例(42.1%)，女496 例(57.9%)；2型糖尿病腎病Ⅰ～Ⅱ期533 例，Ⅲ期173 例，Ⅳ～Ⅴ期150 例。

1.2 排除標準和診斷標準

排除標準：糖尿病腎病患者分期不標準者；資料不完整者。糖尿病患者的診斷標準：依據1999年世界衛生組織糖尿病專業委員會制定的糖尿病診斷標準：空腹血糖≥7.0 mmol/L；隨機血糖≥11.1 mmol/L；口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h的血糖值≥11.1 mmol/L。滿足上述任何一項即可診斷。糖尿病腎病診斷標準：參考《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[3]。

1.3 統計學方法

采用Excel進行數據整理，SAS軟件進行頻數統計，采用R軟件，運用Apriori算法進行藥物關聯規則分析，設置支持度≥10%，置信度≥30%。

2 結 果

2.1 用藥頻數分析

對本研究的856 例2型糖尿病腎病患者臨床資料的用藥特征進行分析，統計每種每類藥物的用藥頻次及頻率，用藥頻次為該種或該類藥物出現的總次數，即使用該種或該類藥物的患者數，用藥頻率=用藥患者例數/患者總數×100%。頻數分析結果顯示，阿卡波糖與二甲雙胍為2型糖尿病腎病患者口服降糖藥物首要選擇，用藥頻率分別為54.2%和40.7%，其次為瑞格列奈，其余藥物用藥頻率均<20.0%(見表1)。按不同腎病分期進行用藥頻數分析顯示，Ⅰ～Ⅲ期患者以阿卡波糖與二甲雙胍為主，用藥頻率均>40.0%，其次為瑞格列奈(24.2%)，使用頻率在20.0%～30.0%之間，其余各種藥物用藥頻率均<20%；Ⅳ～Ⅴ期患者則以阿卡波糖為主，占61.3%，二甲雙胍用藥頻率僅占30.7%，其余均<20.0%(見表2)。

表1 2型糖尿病腎病患者各種口服降糖藥物用藥頻數分析 n=856

2.2 按藥物分類進行頻數統計

按藥物分類進行頻數統計顯示，2型糖尿病腎病患者口服降糖藥物以α-糖苷酶抑制劑為主，占68.8%，其次為雙胍類及格列奈類，其余類別降糖藥物使用頻率<20.0%(見表3)。不同腎病分期口服降糖藥物類別有所差別，Ⅰ～Ⅲ期患者以α-糖苷酶抑制劑及雙胍類為主，用藥頻率均>40.0%，格列奈類使用頻率在20%～30%之間，其余均<20%；Ⅳ～Ⅴ期患者則以α-糖苷酶抑制劑為主，占78.0%，雙胍類使用次之，占30.7%，其余均≤20.0%(見表4)。

表2 2型糖尿病腎病患者不同腎病分期各種口服降糖藥物用藥頻數分析

表3 2型糖尿病腎病患者各類口服降糖藥物用藥頻數分析

表4 2型糖尿病腎病患者不同腎病分期各類口服降糖藥物用藥頻數分析

2.3 藥物關聯規則分析

采用關聯規則對聯合用藥規律進行分析，結果顯示，關聯藥物為阿卡波糖、二甲雙胍及瑞格列奈，支持度從高到低依次為二甲雙胍→阿卡波糖，瑞格列奈→阿卡波糖(見表5)。

表5 2型糖尿病腎病患者口服降糖藥物關聯規則分析

3 討 論

糖尿病屬于臨床常見的慢性疾病，我國糖尿病發病率逐年升高，總患病率已超過其他國家，糖尿病隨著病程進展會產生一系列并發癥，糖尿病腎病屬于常見的微血管并發癥，是引發患者死亡的重要原因[4]。在糖尿病患者中，約有25%的人出現腎臟并發癥，糖尿病腎病已成為發達國家終末期腎臟病的首要病因[5]。在我國，糖尿病腎病約占各種終末期腎病(ESRD)患者原發病因的16.4%[6]。糖尿病腎病發病機制十分復雜，迄今尚未完全明確，目前普遍認為，其發生和發展與遺傳因素、血流動力學改變、炎癥反應、氧化應激等諸多因素有關。其中，長期高血糖所致的腎臟血流動力學紊亂、葡萄糖代謝異常是糖尿病患者腎臟病變發生發展的關鍵因素和基礎，故控制糖尿病腎病患者血糖水平、延緩腎病進展在糖尿病腎病的防治中發揮重要作用[7]。

《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[1]中對8 類19 種用于糖尿病腎病患者的降糖藥物進行了限定，其中作為2型糖尿病一線用藥的雙胍類如二甲雙胍主要為通過減少肝糖輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，其中二甲雙胍可促進葡萄糖的利用，減少糖異生，并具有降血脂、降體質量、耐受性良好、價格便宜等優點，近年來研究還發現，二甲雙胍能夠降低早期糖尿病腎病患者的尿白蛋白排泄率[8]，也可通過抗炎、抗氧化等作用對糖尿病患者腎臟發揮多重保護作用[9-10]，但其主要用于早期的糖尿病腎病患者，嚴重腎功能不全時是否能用仍存在爭議。本次研究中二甲雙胍在糖尿病腎病各期患者中均有使用，但在糖尿病腎病Ⅳ～Ⅴ期時出現頻率較早期明顯下降，用藥符合其適用范圍，且所有患者均未出現肝功能損害、乳酸酸中毒等不良反應，表明二甲雙胍作為糖尿病腎病患者降糖藥物使用較為安全，但由于本研究并未評估患者的腎小球濾過率(eGFR)，故在嚴重腎功能不全時用藥仍需慎重。α-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖主要是通過抑制碳水化合物在小腸上端的吸收而降低餐后血糖，沒有活性成分是通過腎臟排泄的，故幾乎不會引起低血糖[11]，且由于胃腸道吸收率較小、全身不良反應較少而較受歡迎，推薦用于Ⅰ～Ⅲ期的糖尿病腎病患者，國際腎臟病指南中建議終末期腎病患者禁用此類藥物，因其在糖尿病腎病透析患者中缺乏長期的臨床試驗研究[12]。本次研究顯示，α-糖苷酶抑制劑在我院糖尿病腎病患者口服降糖藥物中為首要選擇，且隨著糖尿病腎病分期的增加出現頻次逐漸降低，但頻率增高。結合終末期腎病口服降糖藥物頻率整體降低的情況，分析其可能為早期糖尿病腎病在口服降糖藥物上選擇較多且病例基數較大所致，也可能與臨床醫生在用藥選擇時更傾向于選擇常用降糖藥而未考慮其適用原則有關。

二甲雙胍、阿卡波糖與瑞格列奈均為降糖一線用藥，二甲雙胍可有效降低糖化血紅蛋白(HbA1c)，改善患者對胰島素的敏感性，提高葡萄糖使用效率。阿卡波糖通過延緩碳水化合物的吸收，有效控制患者餐后糖異生現象，抑制葡萄糖苷酶活性，發揮降糖作用。兩者聯合用藥具有協同作用，增強降糖效果，改善預后，不良反應較少[13]。既往研究[14-16]也顯示，二甲雙胍聯合阿卡波糖可能通過降低機體炎癥反應及氧化應激反應而延緩糖尿病腎病進展。瑞格列奈可高選擇性地阻斷胰島細胞上的K-ATP通道，開放電壓門控鈣通道，快速促進胰島素分泌，從而降低血糖，具有見效快、效率高等優點，但其降糖迅速，易出現低血糖反應，使血糖波動風險增高，血糖波動幅度增加又會通過加快腎小管細胞增殖速度，誘導炎癥因子表達水平增高而加重腎損害[17]。而單用阿卡波糖降糖的低血糖發生率為0，故兩者聯合用于降糖具有“削峰去谷”的特點，可減少患者血糖波動[18]。可見，阿卡波糖聯合瑞格列奈用于糖尿病腎病患者可降低由血糖波動所致的腎損害，延緩腎病進展。

綜上所述，2型糖尿病腎病患者口服降糖藥物主要以α-糖苷酶抑制劑及雙胍類為主，在不同腎病分期中用藥有所不同。聯合用藥主要以阿卡波糖聯合二甲雙胍或瑞格列奈為主，兩藥聯合可能會通過一定的協同機制延緩腎病進展，具體機制有待進一步研究。本次研究為2型糖尿病腎病口服降糖藥臨床用藥提供一定的參考，但僅挖掘單個中心數據存在一定局限性，有待進一步整合多中心數據進行深入挖掘研究。