培美曲塞或多西他賽聯合卡鉑治療吉非替尼耐藥的晚期肺腺癌患者的療效

亓妍文，LALLOO M.B.IBRAHIM，王麗萍

1)鄭州大學第一附屬醫院腫瘤中心 鄭州450052 2)鄭州大學第一附屬醫院生物細胞治療中心 鄭州450052

據2018年全球癌癥統計，肺癌是最常見的癌癥類型，占所有癌癥現患病例的11.6%，是癌癥死亡的主要原因，占癌癥死亡總數的18.4%[1]。在我國肺癌亦是最常見的惡性腫瘤之一，它的發病率和死亡率迅速上升，已成為我國首要的癌癥死因[2]。對2005年至2014年間我國8個省份7 184例原發性肺癌的研究[3]發現，肺腺癌患者的比例顯著上升(從36.4%上升至53.5%)，肺鱗癌患者的比例顯著下降(從45.4%下降至34.4%)。研究[4]發現EGFR基因在晚期肺腺癌中的突變率為51.0%，EGFR突變陽性的肺腺癌患者口服靶向藥物治療，有效率高達80%，無進展生存期達10～14個月[5-6]。靶向藥物如吉非替尼治療失敗后，對晚期肺腺癌通常進行化療，在化療的選擇上既要考慮到療效，也要考慮到藥物的毒副作用。為進一步研究吉非替尼耐藥的晚期肺腺癌患者化療的療效和安全性，本研究收集了鄭州大學第一附屬醫院收治的、分別使用培美曲塞或多西他賽聯合卡鉑治療的吉非替尼耐藥的晚期肺腺癌患者的臨床資料，比較了這兩種化療方案的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2015年4月至2018年9月鄭州大學第一附屬醫院收治的、病理診斷明確、病歷資料完整、臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、吉非替尼耐藥的晚期肺腺癌患者，此前均未進行過化療。患者均至少有一個CT可測量病灶，ECOG評分0～2分，預計生存期≥3個月，KPS評分≥60分。按上述標準共納入56例，28例在吉非替尼治療失敗后采用多西他賽聯合卡鉑化療方案(多西他賽組)，28例在吉非替尼治療失敗后采用培美曲塞聯合卡鉑化療方案(培美曲塞組)。多西他賽組患者32～69(54.7±8.5)歲，培美曲塞組患者42～77(57.9±9.4)歲。2組患者在性別、>60歲患者比例、吸煙史、EGFR突變類型、臨床分期和ECOG評分等方面差異均無統計學意義，見表1。

1.2治療方法多西他賽組：多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，第1天；卡鉑400 mg/m2靜脈滴注，第2天；在開始化療之前均給予地塞米松預處理。21 d為1個周期。培美曲塞組：培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注，第1天；卡鉑400 mg/m2靜脈滴注，第2天；在開始化療之前給予地塞米松、葉酸、維生素B12預處理。21 d為1個周期。所有患者每個化療周期前均行血常規、肝腎功能、心功能等常規檢查，以排除化療禁忌證，并在化療前常規應用保護胃黏膜、預防性止吐、抗過敏藥物，有骨轉移者每月給予唑來磷酸4 mg靜脈滴注。化療中出現骨髓抑制、消化道癥狀時對癥處理。每治療2個周期行影像學檢查(CT、彩超，有骨轉移者行骨掃描，有腦轉移者行頭顱MRI)評價療效。

表1 2組患者一般資料的比較 例

*：校正χ2檢驗

1.3療效評價2個周期化療后根據實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)評定近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)、疾病進展(PD)，治療有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。無進展生存時間(PFS)為自治療開始到患者腫瘤病灶出現進展的時間，總生存時間(OS)為自治療開始到任何原因致患者死亡的時間。不良反應采取WHO化療毒副作用分級標準( 0～Ⅳ級)進行評價，Ⅲ、Ⅳ度不良反應為重度不良反應。療效評價為CR、PR、SD的患者可繼續原方案化療，療效評價為PD的患者則終止該方案化療。對療效評價為CR、PR及SD的患者進行隨訪，截止時間為2019年1月，隨訪期間無失訪病例。

1.4統計學處理采用SPSS 22.0處理數據。采用χ2檢驗比較2組患者的一般資料及重度不良反應發生情況，采用秩和檢驗比較2組患者近期療效，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并行log-rank檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1近期療效比較2組均無CR患者。多西他賽組PR 9例，SD 12例，PD 7例，培美曲塞組PR 6例，

SD 17例，PD 5例，2組近期療效相比，差異無統計學意義(Z=1.409，P=0.159)。多西他賽組和培美曲塞組的RR分別為32.1%和21.4%，差異無統計學意義(χ2=0.820，P=0.365)，DCR分別為75.0%和82.1%，差異無統計學意義(χ2=0.641，P=0.423)。

2.2遠期療效比較2組PFS生存曲線差異無統計學意義(χ2=1.696,P=0.193)，見圖1。培美曲塞組中位PFS為5.50個月，95%CI為3.69～7.32個月，多西他賽組中位PFS為4.20個月，95%CI為2.26～6.15個月。2組OS生存曲線差異無統計學意義(χ2=0.804，P=0.370)，見圖2。培美曲塞組中位OS為10.40個月，95%CI為6.77～14.03個月，多西他賽組中位OS為9.40個月，95%CI為7.20～11.60個月。

2.3不良反應2組患者常見的不良反應為白細胞減少、中性粒細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐、便秘、疼痛等。培美曲塞組Ⅲ、Ⅳ度白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐的發生率低于多西他賽組，其他差異無統計學意義(表2)。

圖1 2組晚期肺腺癌患者PFS生存曲線

圖2 2組晚期肺腺癌患者OS生存曲線

表2 2組患者重度不良反應發生情況的比較 例

*：校正χ2檢驗

3 討論

肺腺癌早期常無明顯的臨床癥狀，多數患者發現時已處于ⅢB期～Ⅳ期，失去了手術根治的機會，部分患者已出現遠處轉移，預后較差，因此如何更好地提高晚期肺腺癌患者的生存質量、延長生存時間是一個亟待解決的問題。隨著肺腺癌基因突變類型的挖掘和分子靶向藥物的研發，肺腺癌的治療已達到基因亞型指導下個體化用藥的新階段，其中最常用的是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，代表藥物是吉非替尼。靶向藥物具有定位精準、服用方便和毒副作用小的優點，但也容易發生耐藥。在靶向藥物治療失敗后，臨床對于晚期肺腺癌患者采取的治療方法主要是化療。

培美曲塞是一種新型多靶點葉酸拮抗劑，能同時阻斷胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基轉移酶等多種葉酸代謝所必需的酶，可使腫瘤細胞的嘌呤和嘧啶合成受阻，進而影響細胞DNA和RNA的合成，最終使腫瘤細胞的增殖停滯，因而具有抗腫瘤作用[7]。研究[8-9]表明非小細胞肺癌患者對單藥培美曲塞維持治療耐受性較好，除了食欲略有減退外，生存質量基本不受影響；該治療方案能顯著延緩疼痛和咯血的惡化，減少支持性護理，且能延長患者的PFS和OS。多西他賽是一種半合成的紫杉醇類藥物，通過促進微管蛋白聚合成穩定的微管并抑制微管解聚，破壞細胞的有絲分裂，從而起到抗腫瘤作用[10-11]。研究[12]表明多西他賽治療能顯著延長非小細胞肺癌患者的生存期。

有研究[13-14]發現培美曲塞或多西他賽治療非小細胞肺癌患者的療效相近。張敬偉等[15]對EGFR基因突變的非小細胞肺癌靶向治療失敗的患者，分別進行最佳支持治療、單藥化療(多西他賽或培美曲塞)和多西他賽或培美曲塞聯合鉑類化療，結果發現聯合化療組的中位PFS和OS較最佳支持治療、培美曲塞單藥化療或多西他賽單藥化療延長，可見聯合化療的效果要優于單藥化療。本研究結果顯示，多西他賽聯合卡鉑和培美曲塞聯合卡鉑治療晚期肺腺癌的近遠期療效相當，前者的中位PFS和OS分別為4.20和9.40個月，后者為5.50和10.40個月。該研究結果與一項隨機多中心平行開放的臨床試驗[16]結果一致。文獻[16]的結果還顯示，培美曲塞的毒副作用相對較輕，能降低骨髓抑制和消化道不良反應的發生。本研究中，2組常見的不良反應均為胃腸道反應和血液學毒性，但培美曲塞組Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐的發生率均低于多西他賽組，因此認為培美曲塞聯合卡鉑治療晚期肺腺癌療效好，安全性相對較高，不良反應相對輕微，患者更易于接受。