基于真實世界的慢性腎臟病1—4期病程進展影響因素研究

李星銳，崔偉鋒，華 瓊，唐桂軍，張艷燕

（1.河南省中醫藥研究院附屬醫院，鄭州 450004；2.河南醫學高等專科學校，鄭州 451191）

慢性腎臟病（Chronic kidney disease,CKD）[1]為各種原因引起的腎臟結構和功能障礙（腎臟損害病史≥3個月），包括腎小球濾過率（glomerular filtration rate,GFR）正常或不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學檢查異常；或不明原因的GFR下降（＜60 mL·min-1）超過3個月，是進展性疾病,病程長且具有不可逆性，有心肺、骨骼、皮膚、內分泌、血液、消化、神經等系統的并發癥，嚴重危害人類健康。CKD進入終末期腎病（End-stage renal disease,ESRD）之前的階段主要治療目標是最大限度地控制原發病，延緩腎功能進展、改善臨床癥狀、防治并發癥。目前，針對慢性腎臟病1—4期人群的相關研究多為橫斷面調查，國內針對慢性腎臟病1—4期人群建立的隊列研究來評估發生“終點事件”影響因素的研究較少。真實世界研究（Real world study,RWS）是在臨床實際狀態，應用臨床數據開展的研究。RWS的本質是基于臨床數據，以患者為核心，開放設計，復雜干預，受試對象范圍廣，海量數據動態產生的研究模式[2]。筆者針對慢性腎臟病1—4期人群進行前瞻性隊列研究，分析該人群“終點事件”的發病狀況及其影響因素。報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇 2015 年 7月-2018 年7月河南省中醫藥研究院就診的慢性腎臟病1—4期成年人群450例，男221例（49.1%），女229例（50.9%）；年齡最大者75歲，最小者22歲，平均年齡為（48.35±17.67）歲。原發性腎小球疾病265例，糖尿病腎病83例，高血壓腎病67例，系統性紅斑狼瘡性腎病13例，間質性腎病11例，梗阻性腎病3例，多囊腎2例，其他6例；患者有肝炎病史25例（5.6%），曾經或正在吸煙33例（7.3%），曾有酗酒史18例（4.0%）。均符合慢性腎臟病1—4期納入標準。

1.2 納入標準 1）符合慢性腎臟病1—4期[1]的診斷標準；2）未行血液透析治療；3）就診時至少服用過1次中藥；4）年齡＞18歲，性別不限；5）本人或家屬愿意接受現場隨訪者。

1.3 排除標準 1）合并有嚴重心、腦血管系統疾病及過敏體質或對本藥過敏者；2）惡性腫瘤、進入ESRD、肝硬化、重度心力衰竭者；3）妊娠或哺乳期婦女；4）伴有重度抑郁以及精神分裂癥等嚴重精神病者；5）對調查者的提問不能正確理解、正常應答者。

1.4 研究方法 采用前瞻性隊列研究設計。從我院選取450例依從性好的慢性腎臟病1—4期門診病例，采用現場隨訪方式，調查患者性別、年齡、體質量、生活習慣、病程、原發病、蛋白尿、肌酐、服藥情況、終點事件發生情況以及影響終點事件發生的危險因素等。

1.5 終點事件的定義 1）eGFR較基線下降≥25%，且GFR分期改變；2）CKD快速進展：eGFR下降速率持續＞每年5 mL·min-1；3）蛋白尿分期升級；4）由慢性腎臟病1—4期進展到5期；5）進入規律腎臟替代治療（腹膜透析/血液透析）；6）死亡。

1.5 統計學方法 采用EpiData 3.1軟件雙錄入數據，統計分析用SAS 9.1。定性資料用率或構成比表示，定量資料用均數±標準差（±s）表示，研究人群的人口學特征、影響終點事件的危險因素情況分析采用兩獨立樣本的t檢驗、CMH 檢驗或χ2檢驗。以是否發生終點事件（否=0，是=1）為因變量，以人口學特征、生活方式、服藥等因素為自變量，首先采用單因素分析發生終點事件的影響因素，再根據單因素分析的相關危險因素進行多因素篩選，自變量進行Cox回歸分析，P＜0.05的危險因素納入方程。回歸分析前對多分類變量進行虛擬變量轉換，缺失值連續變量用均數填補，分類變量用眾數填補。以上均為雙側檢驗，檢驗水準為α=0.05，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 慢性腎臟病1—4期人群進入終點事件分析 本研究共入組450例慢性腎臟病1—4期患者，50例進入終點事件。見表1。

表1 隨訪終點事件分布

2.2 Cox回歸分析

2.2.1 全部終點事件的單因素Cox回歸分析 本研究病例數有限，且終點事件發生人數較少，故在保證一定統計效能的情況下，能對終點事件和發生時間進行預測分析的變量較少，因此進行變量篩選，尋找與終點事件和發生時間聯系緊密的變量進行預測分析。對450例患者使用了Cox回歸的單因素分析，能同時兼顧是否發生終點事件以及相應的時間，定義結局事件為全部終點事件，探索各個因素與全部終點事件的關系是否密切。

2.2.1.1 一般資料的單因素Cox回歸分析 一般資料包括年齡、性別、起始癥狀、病程、高血壓病史、糖尿病病史、肝炎病史、吸煙史、酗酒史等方面，對各個變量進行Cox回歸單因素分析，探索各變量與終點事件的關聯是否密切。見表2。

表2 一般資料的單因素Cox回歸分析結果

結果發現：年齡是一項危險因素，基線年齡每增加一歲，CKD患者出現病情進展的可能性增加到1.027倍。患者起病時有高血壓、疲倦乏力、視物模糊、畏寒肢冷、肢體困重、浮腫都會增加CKD患者發生全部終點事件的可能性（分別是沒有上述癥狀的3.09倍、2.75倍、13.63倍、4.57倍、4.02倍和3.77倍）。而發生終點事件組與未發生終點事件組，性別、病程、糖尿病病史、肝炎病史、吸煙史、飲酒史無明顯差異。

2.2.1.2 實驗室檢查的單因素Cox回歸分析 實驗室包括尿蛋白定量、腎功能（尿素氮、eGFR、血尿酸）、血紅蛋白）、血脂（總膽固醇、三酰甘油）、血糖、電解質（血鉀、血鈉、血鈣、血磷）等方面。見表3。

表3 實驗室檢查的單因素Cox回歸分析結果

結果發現：病程中出現尿素氮、尿蛋白、高尿酸血癥、高磷血癥，都會增加CKD患者發生全部終點事件的可能性（分別是未出現指標異常患者的1.12倍、1.26倍、1.13倍、8.4倍和3.73倍）。總膽固醇、三酰甘油、血糖、低鈣血癥發生終點和未發生終點患者均無統計學差異。CKD患者服用中藥是一項保護性指標，并且服用中藥每增加1年，出現全部終點事件的可能性降為上一療程的0.81倍。使用CKD-EPI公式計算出的基線eGFR、血紅蛋白、二氧化碳結合率HR及95%可信區間的上下限均＜1，考慮當這兩個指標數值越大時，經過一樣的時間后發生終點事件的可能性越小。

2.2.2 全部終點事件的多因素Cox回歸分析 根據單因素分析的結果，多個因素會影響CKD患者出現病情進展。因考慮基線血壓對慢性腎臟病的影響，選擇單因素Cox回歸分析中有意義的影響因素和基線血壓，與全部終點事件進行多因素Cox回歸分析，探索綜合作用下，對終點事件有影響作用的因素。P＜0.05認為該因素對結局有影響作用。見表4。

表4 終點事件的多因素Cox回歸分析

該方程整體χ2得分為110.22（P＜0.05），方程擬合成功。方程的結果表明，病程中出現尿蛋白增高、高磷血癥會影響CKD患者的病情進展。病程中出現尿蛋白增高、高磷血癥是一項危險因素，會導致CKD患者發生全部終點事件的可能性增加至6.45倍、3.05倍；病程每增加1年、發生全部終點事件的風險增加1.08倍。病程中出現血紅蛋白、基線GFR、累計服藥時間是保護性因素，隨著血紅蛋白或基線GFR的升高，發現終點事件的發生風險降低；累計服藥時間每增加1年，發生總體終點事件風險降低0.86倍。

3 討論

真實世界研究比RCT模式研究更適合用于中醫療效評價中，應增加真實世界研究在中醫臨床療效評價中的應用[3-5]。真實世界研究尊重了患者的價值，提高了患者的依從性與臨床的可操作性，比較適合中醫辨證論治的臨床療效評價，值得深入探討研究[6]。因此，RWS研究模式適合中醫藥臨床療效評價和影響因素的分析，越來越多的被應用于中醫臨床研究[7]。

本研究采用真實世界的前瞻性中醫臨床研究，利用Cox比例風險模型對影響慢性腎臟病進展的危險因素進行回歸分析，為慢性腎臟病的綜合性治療提供參考。通過分析，發現蛋白尿、貧血、高磷血癥、病程是影響慢性腎臟病進展的重要危險因素，提示中醫藥在臨床治療慢性腎臟病時，應積極控制蛋白尿、貧血、高磷血癥等并發癥，延緩慢性腎臟病的進展；病程與慢性腎臟病進展呈正相關，提示慢性腎臟病是不可逆因素，隨著時間推移，病情會逐年進展。基線腎小球濾過率和服用中藥時間是慢性腎臟病進展的保護性因素，說明慢性腎臟病要早發現、早治療，同時也說明了中醫藥治療的有效性和中西醫結合治療的科學性。因此，應針對危險因素加強慢性腎臟病1—4期人群疾病進展的監測和干預。

本研究只是我院局部慢性腎臟病1—4期成人人群的數據資料，病例數據有限，進入終點事件相對較少，限制了對一部分影響因素的分層分析，結果可能有所偏頗，只能在一定程度上反應慢性腎臟病1—4期的影響因素，為慢性腎臟病1—4期治療提供參考。隨著大數據的到來，慢性腎臟病數據的不斷完善，為進一步對其影響因素和療效評價的分層分析提供條件，形成更為優化的中醫臨床循證數據。