口服磷酸鈉鹽（OSP）致急性磷酸鹽腎病（APN）1例

王宇佳 謝瓊虹 劉少軍 薛 駿 郝傳明

（復旦大學附屬華山醫院腎病科-復旦大學腎臟病研究所 上海 200040）

口服磷酸鈉鹽（oral sodium phosphate，OSP）是一種低容量高滲性瀉藥，用于腸鏡、放射學或外科手術前的腸道準備，也用于便秘的治療。隨著磷酸鈉鹽普及應用，其不良反應也逐漸被報道發現。磷酸鈉鹽因其升高血磷和經腎排泄的性質，存在著影響鈣磷代謝和腎功能的隱患。1975年，第1例因口服磷酸鈉鹽導致急性高磷血癥和急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的病例報告于美國［1］。2003年，“急性磷酸鹽腎病（acute phosphate nephropathy，APN）”這一專用詞匯誕生，用來表示病理證實的、由磷酸鈉鹽導致的腎鈣質沉著性損傷［2］。隨著美國相關病例報告的增多，2006年美國FDA發出磷酸鈉鹽導致AKI的警示。然而中國幾乎沒有磷酸鈉鹽引發的APN的病例報告，且中國消化內鏡診療指南仍將磷酸鈉鹽列為常用腸道準備藥物，沒有提及其可能導致的腎臟損傷風險［3］。本文報告在中國發生的由于OSP導致的APN 1例，為存在腎功能損傷風險的患者選擇腸道準備藥物提供借鑒。

病例資料男性，61歲，因“發現血肌酐升高2個月余”入院。患者入院前2個月體檢發現肌酐248 μmol/L，尿酸 0.63 mmol/L，血紅蛋白 86 g/L。患者否認血尿、泡沫尿和尿量減少，無發熱、惡心、腰痛、水腫等癥狀。未行進一步檢查及治療。1個月前至我院門診隨訪，查肌酐220 μmol/L，尿微量白蛋白/肌酐58.45 mg/g。追問病史，患者2018年5月體檢時肌酐77 μmol/L。為進一步明確肌酐升高原因于2019年3月收住我院，入院時無明顯不適主訴。有十余年高血壓病史，最高血壓160/90 mmHg，口服氨氯地平及奧美沙坦降壓，控制良好，入院因發現肌酐升高予停用奧美沙坦；既往血尿酸升高，口服苯溴馬隆，無痛風發作；半年前體檢幽門螺桿菌陽性，行PPI+鉍劑+克拉霉素+甲硝唑四聯療法治療2周；3個月前發現血脂升高，加用阿托伐他汀鈣降脂治療。否認肝炎、結核等傳染病史，否認手術外傷輸血史，對喹諾酮類藥物過敏。入院查體：血壓163/89 mmHg，神志清楚，發育正常，無貧血貌，顏面無水腫，心肺聽診無殊，腹平軟，無壓痛，肝脾肋下未及，肝腎無叩擊痛，四肢無水腫，肌力及肌張力正常。超聲顯示左腎124 mm×60 mm，右腎123 mm×49 mm，雙側腎臟實質回聲增強，左腎囊腫。肝功能、血電解質正常。尿微量白蛋白和肌酐比值、尿β2微球蛋白均正常，尿α1微球蛋白輕度升高。心肌標志物、pro-BNP正常。抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞質抗體、抗腎小球基底膜抗體均為陰性。免疫固定電泳未發現單克隆免疫球蛋白。為明確肌酐升高原因行腎活檢，病理提示APN（圖1、2）。追問病史，患者6個月前曾行腸鏡檢查，OSP進行腸道準備。故考慮患者肌酐升高與OSP所致APN相關。患者出院后于門診隨訪，2019年4月血肌酐為 205 μmol/L，2019年 6月血肌酐為192 μmol/L。

圖1 腎臟病理HE染色提示APN（200×）Fig 1 Hematoxylin and eosin stain of renal pathology hints APN（200×）

圖2 腎臟病理Von Kassa染色提示APN（100×）Fig 2 Von Kassa stain of renal pathology hints APN（100×）

討論用于腸道準備的磷酸鈉鹽標準劑量為60 g［3］，約含 11.52 g磷，遠遠高于正常成人每天推薦的飲食磷攝入量0.7～1.25 g［4］。健康成年人攝入大劑量磷酸鹽后血磷會一過性升高，約14 h達到高峰，24 h內回到正常水平，大多沒有明顯的臨床癥狀［5-7］。然而在高風險患者中，由于腎臟排泄磷的能力減弱，持續性的高磷負荷導致低鈣血癥和PTH升高，由此引發鈣磷代謝失調，腸道準備形成的低容量狀態加劇了腎小管內鈉水重吸收，使得磷酸鈣濃度進一步升高，極易結晶析出造成腎小管損傷。OSP在腸道準備過程中分兩次服用，由于受到第一劑的影響，服用第二劑后腎小管重吸收磷的能力降低，導致管腔內磷酸鈣濃度增高，容易析出［8］。美國FDA發布的磷酸鈉鹽導致急性腎損傷的危險因素包括高齡、低容量、急性或慢性腎臟病、使用影響腎臟血流藥物如利尿劑、ACEI/ARB和NSAIDs等，其中高齡和腎功能與APN的發生有較高的相關性［9］。除此之外，高血壓［10］和炎癥性腸道疾病［11］也是其發病的易感因素，堿化尿液的藥物由于能降低磷酸鈣鹽析出閾值也不被推薦與OSP合用［2］。本例患者多年的高血壓和高尿酸病史可能導致潛在的慢性腎臟損傷，使用ARB也增加了其APN的易感性。

OSP造成的腎損傷包括近期的APN和遠期的慢性腎臟病。磷酸鈣鹽沉積在腎遠端小管和集合管［10］，破壞細胞膜結構，損傷和死亡的細胞為更多結晶聚集提供場所，形成惡性循環［12］。病理上表現為腎小管細胞脫落和空泡樣改變［13］，HE染色可見病變區域有藍紫色磷酸鹽沉積，Von Kossa染色則可將磷酸鹽結晶呈現為黑色［8，10，14］。磷酸鈣導致腎損傷的機制可能與結晶沉積所激活的免疫反應和進一步誘發的炎癥反應相關［15］，部分研究認為磷酸鹽可誘導炎癥因子釋放［16］和細胞氧化應激損傷［17］。APN的損傷不僅局限在短時間內，有研究隨訪21例使用OSP進行腸道準備后發生APN的患者，4個月之后平均血清肌酐值為 3.7 mg/dL（327.1 μmol/L），16個月后少數患者進入終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）而需要維持性血液透析，其余患者血清肌酐均未降至損傷前基線水平，平均值為2.4 mg/dL（212.2 μmol/L）［10］。另一項研究發現，使用OSP的患者發生AKI的風險是使用聚乙二醇（polyethylene-glycol electrolyte lavage solution，PEG-ELS）患者的3倍，在隨后近9個月的隨訪中，極少數患者血清肌酐能恢復基線水平［18］。報告的患者血清肌酐值6個月后仍未恢復基線水平。不同于其他AKI，APN的磷酸鈣沉積對腎臟的損害往往不可逆轉，容易發展成為慢性病變。許多病例顯示在OSP后很長一段時間，腎活檢標本仍能見到磷酸鹽沉積，且由急性期局限在小管腔內變化為在小管細胞內和間質中聚集［10，19］。報告的患者在口服磷酸鈉鹽6個月后仍能見到腎臟內磷酸鹽沉積。APN導致的CKD機制尚不清楚，但推測與自身免疫反應激活誘發促炎癥效應相關，Toll樣受體在其中可能發揮重要作用［20］。

APN尚無有效的治療方法，相對而言預防比治療更重要。有研究表示，腎功能正常的患者使用低劑量磷酸鈉鹽（42 g或48 g）可達到和標準劑量（60 g）相同的腸道準備有效性［21］，提示了降低劑量的可行性。進行腸道準備時分兩頓服用，嚴格控制兩次服用的間隔和腸道準備全過程中足量水化可以有效降低高磷血癥和低容量的風險，兩次間隔時長大于10～12 h，純凈飲用水和含電解質溶液均可用于水化［22］。聚乙二醇電解質散劑作為腸道準備藥物常因口感不佳和大口服容量造成患者耐受性差，但是其造成的電解質紊亂和腎臟損傷風險遠低于OSP［18，23］，因此高風險患者使用聚乙二醇電解質散劑進行腸道準備有更大的安全性。