晚期浸潤性乳腺癌治療策略

石晶

(中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科，沈陽 110001)

晚期乳腺癌，又叫進展期乳腺癌，是指存在復發或轉移病灶的乳腺癌。晚期乳腺癌不可治愈，以全身治療為主。治療目的主要以延長患者的生存期、提高生活質量為目的，而非治愈性。因此，應優先選擇療效好且不良反應盡可能輕的治療方案。乳腺癌的治療已經由經驗治療逐步過渡到以循證依據為基礎的個體化治療和精準治療。晚期乳腺癌病情復雜，存在腫瘤及宿主的異質性，需要根據每個患者的具體情況個體化對待。

乳腺癌是一種高度異質性的疾病，治療選擇高度依賴分子分型。目前已經有相對充分的研究探討了原發灶與轉移灶之間分子標記物的差異。研究顯示，原發灶與轉移灶的人表皮生長因子受體2(HER-2)的不一致率為11.5%，HER-2陰性轉陽性比陽性轉陰性的機會大。原發灶與轉移灶雌激素受體(ER)的不一致率為30%左右。大概每7個進行轉移病灶取病理的患者當中就會有一個患者因此而更改治療方案。各大指南均建議盡量對復發轉移病灶進行再次取病理，以提供正確的治療方案。目前絕大多數專家認同，晚期乳腺癌的治療選擇需參照最新的病理結果。因此，不僅復發轉移灶需要重新取病理，在整個晚期乳腺癌治療過程中也應根據病情需要進行必要的病理活檢。本文對不同亞型的晚期浸潤性乳腺癌的系統治療做一歸納總結。

1 晚期激素受體陽性(HR+)乳腺癌的系統治療

美國NCCN乳腺癌臨床指南、St.Gallen乳腺癌專家共識及中國乳腺癌內分泌治療專家共識均指出：HR(+)乳腺癌患者發生轉移后，內分泌治療是首選的一線治療方案，特別是無病間期較長、腫瘤進展緩慢、無癥狀或輕微癥狀的晚期患者。內臟轉移并非內分泌治療的禁忌證。對一線內分泌治療獲益的患者，建議繼續內分泌治療。失敗后可以更改其他內分泌治療藥物，如確定當前內分泌耐藥，可聯合逆轉耐藥的靶向藥物或轉變為化療方案。尤其是當疾病進展迅速，有出現內臟危象可能時，應選用起效快，腫瘤退縮作用明顯的化療。

目前HR+乳腺癌患者的內分泌治療選擇有兩種。①單藥方案：氟維司群，AI以及他莫昔芬等傳統內分泌治療藥物。②聯合方案：包含CDK4/6抑制劑聯合傳統內分泌治療藥物；依維莫司聯合傳統內分泌治療藥物；對于PI3K通路突變患者可選PI3K抑制劑聯合傳統內分泌治療藥物。其中，CDK4/6抑制劑近年來得到了充分的研究。目前的數據顯示，無論是一線治療，還是二線治療，在傳統內分泌治療的基礎上聯合CDK4/6抑制劑均可帶來生存獲益。HR(+)的絕經后晚期乳腺癌患者的內分泌治療選擇見表1。

2 HER-2陽性乳腺癌的系統治療

HER-2陽性晚期乳腺癌的是一類獨特的疾病，治療上存在特異性靶點。隨著抗HER-2靶向藥物(如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物，以及小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼以及DS-8201等藥物)的相繼問世，HER-2陽性晚期乳腺癌的療效及預后得到了極大改善。一線可選方案也越來越豐富(參見表1)。一項德國研究從HER-OS數據庫收集了2006—2010年的268例HER-2陽性晚期乳腺癌患者，這些患者都應用曲妥珠單抗治療且持續2年以上無進展，結果發現47.1%患者疾病持續緩解5年以上，中位無進展時間為4.5年。同樣一項日本研究也收集了2001—2014年的124例曲妥珠單抗一線治療超過2年無進展的HER-2陽性晚期乳腺癌患者，發現40.7%患者2年后疾病進展，中位無進展時間達到了11.2年；57例患者達到完全緩解，其中80%的患者生存超過10年。一項臨床研究結果顯示，對于HER-2陽性晚期乳腺癌，一線治療如果應用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫衫類藥物方案，8年的生存率可以達到37%。

有效的抗HER-2治療把HER-2陽性晚期乳腺癌由病情比較兇險的一種疾病變為了慢性疾病。對于HER-2陽性乳腺癌的系統治療已經明確的事情是抗HER-2治療需要持續應用。隨著抗HER-2藥物的不斷研發，目前對于晚期HER-2陽性乳腺癌患者來說，臨床面臨的實際問題是如何進行二線治療的選擇。實際選擇中我們需要考慮該患者是否存在腦轉移，前線抗HER-2治療的獲益程度，病情進展速度等情況。

另外一個實際問題就是治療效果理想的患者何時停用化療，何時停用抗HER-2治療。目前得到廣泛認可的治療模式是：患者無論接受一線還是二線抗HER-2聯合化療治療，當6～8周期有效治療后停用化療藥物，維持抗HER-2治療并根據激素受體狀態給予內分泌治療。對于獲得完全緩解的患者曲妥珠單抗維持治療的時長目前尚缺少研究證據。回顧性研究顯示，患者應用曲妥珠單抗時間越久，生存獲益越長。但由于藥物的毒性及經濟原因，無限制延長治療是不現實的。2016年HER-2陽性晚期乳腺癌共識指出，如患者獲得完全緩解，抗HER-2治療持續時間應權衡治療毒性、經濟負擔等情況，如持續數年完全緩解后，部分患者可考慮停用抗HER-2治療，疾病進展后再次使用抗HER-2治療。HER-2陽性晚期乳腺癌抗HER-2治療方案選擇見表2。

3 三陰性晚期乳腺癌的系統治療

三陰性乳腺癌預后相對較差，缺乏雌激素受體和HER-2受體表達，不適合進行內分泌治療和抗HER-2靶向治療，化療仍是三陰性乳腺癌的主要治療手段。近年來，鉑類藥物在三陰性乳腺癌治療中的地位越來越高。由國內學者牽頭的CBCSG006研究表明，吉西他濱聯合順鉑方案(GP)較吉西他濱聯合紫杉醇方案(GT)可顯著延長轉移性三陰性乳腺癌患者的生存期，無進展生存期(PFS)由6.47個月延長到7.73個月。2016年SABCS上報告的一項Ⅱ期試驗(tnAcity研究)顯示，白蛋白紫杉醇聯合鉑類或聯合吉西他濱，療效優于鉑類聯合吉西他濱的標準治療方案。在2014年圣安東尼奧乳腺癌研討會上，一項重要的隨機Ⅲ期TNT研究顯示，分別以卡鉑和多西他賽治療新復發三陰性乳腺癌，全部患者的分析結果顯示，兩種藥物的客觀有效率(ORR)或無進展生存期(PFS)沒有顯著差異，但在BRCA突變患者中，卡鉑治療組的ORR和PFS大大改善，而且卡鉑治療毒性較小。盡管后續的研究未能證實BRCE1/2突變與鉑類藥物療效的關系，但仍然不能否認鉑類藥物在三陰性乳腺癌中的價值，尤其是對于晚期乳腺癌，含鉑類藥物的化療方案有望成為轉移性三陰性乳腺癌的首選治療。見表3。

接受規范的一線化療后達到疾病控制的患者，通過延長藥物治療時間，控制腫瘤進展，從而改善生活質量，提高無病生存。晚期三陰性乳腺癌的維持治療尤為重要。中國抗癌協會乳腺癌專業委員會發布的《中國晚期乳腺癌維持治療專家共識》，對于化療的維持進行了如下建議。①部分從一線聯合化療方案中獲益且耐受性好的患者，可考慮將聯合方案持續用到疾病進展或根據患者耐受情況，適時更改劑量及用藥時長。可選的聯合藥物有紫杉類、吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱等。 ②維持治療需要兼顧療效、安全性與經濟因素。因此，在一線化療有效的前提下，選用一種適合長期使用、方便、安全又經濟的藥物進行維持治療是目前推薦的方案之一?？蛇x的藥物為卡培他濱。③對于難以耐受常規劑量化療維持的患者，可考慮節拍化療；適合節拍化療的藥物應為高效、低毒且適用方便的口服制劑，推薦的有卡培他濱、長春瑞濱、環磷酰胺或甲氨蝶呤。

表1 HR(+)的絕經后患者晚期內分泌治療

表2 HER-2陽性晚期乳腺癌抗HER-2治療方案選擇

表3 晚期乳腺癌的化療方案選擇

總之，晚期乳腺癌的治療目的在于延長生存時間、提高生活質量，治療過程中平衡治療獲益和毒性尤為重要。臨床醫生應根據腫瘤的生物學特征個體化治療，充分評估治療的療效和耐受性，科學的選擇單藥和聯合化療。對于晚期乳腺癌，疾病的治愈并不是治療目的，最小的毒性獲取最大的生存獲益才是我們最終的目標。