與時間賽跑

吳應清

加速度

2020年注定是不平凡的一年，席卷而來的新冠肺炎疫情讓全世界各國在這一年里都過得有些手忙腳亂。經濟、貿易、制造業等各行各業的發展都被迫放緩了腳步，甚至停擺。而與此同時，在中國南方的“創新之都”深圳，一家叫作亦諾微（Immvira）的醫藥科技公司卻“逆水行舟”，接連傳出了令業界震驚的好消息。

3月19日，亦諾微宣布，公司首個專利產品——新一代瘤內注射的皰疹溶瘤病毒MVR-T3011正式啟動中國境內的I期臨床研究，首批病人將入組上海復旦大學附屬腫瘤醫院。與此同時，在澳大利亞的臨床試驗也于3月份同步開啟。

5月2 9日，從美國傳來消息，MVR-T3011成為首個由中國團隊研發并在美國獲得IND許可的溶瘤病毒產品。這也是全球首個在中、美、澳三地同期開展臨床試驗的溶瘤病毒療法，具有里程碑意義。

6月15日，亦諾微完成了4億元人民幣的B輪融資。此次融資吸引了國際國內頂尖醫療投資基金及機構投資人，由華蓋資本領投，杏澤資本、同創偉業跟投，上一輪領投方高瓴創投繼續加持。

8月6日，亦諾微與上海醫藥宣布共同簽署授權許可協議，授權上海醫藥MVR-T3011在大中華地區獨家進行臨床開發和商業化權益，授權費用為11.5億元人民幣，創下國內最高紀錄。

四五年前，作為這家初創公司CEO的周國瑛和CDO的倪東耀在向別人介紹亦諾微的時候，都自稱是一家“小公司”。彼時，沒有人認為他們是在謙虛。畢竟，放在當時中國轟轟烈烈的新藥創業大環境里，亦諾微也只是眾多生物醫藥科技公司當中普通的一個，勢必要經歷大浪淘沙千淘萬漉的過程，方可言及未來。不過，短短5年過去，誰也未曾料到，當初這家“小公司”經過加速度的發展，成功實現了“彎道超車”，已經成長為溶瘤病毒領域公認研發實力扎實雄厚、產品布局全面合理的公司，產品的設計與概念已經跨入世界第一梯隊的行列。

在中國，有一句家喻戶曉的俗話，叫作“臺上一分鐘，臺下十年功”，沒有背后持續的努力和付出，沒有人可以一夜爆紅，也沒有哪家企業可以一步登天。尤其是在生物醫藥領域，溶瘤病毒的研發本身門檻很高，每一個溶瘤病毒都有其生物學機制的特殊性，需要背后非常多的基礎科研作支撐。如何認知病毒、如何改造病毒、如何設計重組病毒、溶瘤病毒和免疫治療的藥物如何在一起聯用等，這些都是必須建立在對于病毒學有足夠了解的基礎上才能實現的。

對于亦諾微的異軍突起，倪東耀認為：“在別人眼中，亦諾微只是個成立了5年的新公司，但是他們卻看不到，在公司成立之前，其背后支撐著的，是幾十年的科研積累。”

身為亦諾微名譽董事長的伯納德·羅茲曼（Bernard Roizman）先生是美國芝加哥大學微生物、分子基因生物學系和芝加哥大學醫學院的終身教授，一肩挑起美國國家科學院、美國醫學科學院、美國發明家學院院士及中國工程院外籍院士四大榮譽，終身致力于皰疹病毒分子生物結構的全方位解讀，在國際病毒界是一位教科書級的大師。而亦諾微的CEO周國瑛則是他的得意門生。1999年，一直都在病毒領域做研究的周國瑛慕名前往美國芝加哥大學微生物學系深造，順利加入羅茲曼教授課題組，在病毒感染與宿主免疫、病毒潛伏與激活研究及利用皰疹病毒進行治療性腫瘤疫苗的轉化研究領域潛心深耕十幾年，并于2006年在國際上成功報道改變皰疹病毒的天然細胞入侵途徑，使之精確靶向惡性腦瘤，被譽為國際上皰疹靶向溶瘤病毒的奠基人。

11年前，在大洋彼岸，美國皰疹病毒界的十來位頂級科學家創辦了一家溶瘤病毒的IP（intellectual property）公司。由于溶瘤皰疹病毒靶向治療的知識產權屬于周國瑛，因此她也成為了這家公司的一員，不過由于運營上的問題，這家IP公司最終以“失敗”告終。

復盤失敗，反而激發出周國瑛回國創業的想法，因為她意識到了溶瘤病毒可成藥的潛力，隨之萌發了強烈的“創辦自己的公司，專注溶瘤病毒療法研發”的念頭。“與其在美國做初創公司，不如我在中國做一個初創公司更有希望。”周國瑛介紹自己回國的理由時表示，“畢竟當時，國內的科技發展非常迅速，科研轉化的環境、政府在創新藥物方面的支持力度，同美國比肯定是不一樣的”。

決心已下，周國瑛積極考察，招兵買馬，邀上同在芝加哥大學病理系工作的同事倪東耀及自己的恩師羅茲曼，和其他四位美國生物科技界知名的院士教授組成聯合團隊。2015年，羅茲曼國際轉化醫學研究院與亦諾微醫藥科技有限公司在深圳先后成立。羅茲曼院士在落成儀式上特別強調：“腫瘤和重大感染性疾病是一個系統性治療工程，是全球性挑戰，來自不同背景、不同國家的科學家應該聯合起來，共同戰勝這些疾病。”

但是，周國瑛和她的團隊明白，科學家創業不是僅僅擁有情懷和熱忱就能夠成功的。做科研的理念和做公司的理念完全不同，大部分科學家，尤其是做基礎理論研究久了的人，習慣從學術的角度去看待問題，卻很難從工業化的角度去思考成果轉化，用這種思路去做公司，走到最后往往會發現此路不通。尤其是生物醫藥創業公司，新藥轉化的思路與邏輯是一套完全不同于科研的工業化、商業化理念，必須符合企業、市場、資金的運作規律。

亦諾微的創業團隊也充分意識到了這一點。周國瑛開玩笑說：“有一種說法，做科學家就是每天將試劑從這個試管倒入那個試管，最后倒進水槽里，下班走人，失敗了明天再來。”但是創業恐怕沒有太多糾錯的機會，所以羅茲曼院士特別囑咐周國瑛：“做公司，你要記得永遠不能犯大的錯誤，一犯錯誤你就out（出局）了！”

亦諾微的初創階段就是在這樣如履薄冰的道路上摸索前行，所有創業公司要經歷的磨礪他們都一一嘗遍，高層團隊事無巨細，親力親為，在三輪融資完成之前，公司甚至沒有專職的CFO（首席財務官），都是周國瑛、倪東耀，以及將近90歲的羅茲曼先生親自出馬。

第一次和投資人見面的經歷給倪東耀留下了不可磨滅的印象，他甚至用了“羞辱”兩個字來形容那次見面。“我們講了大概半個小時，對方聽不懂我們在講什么，我們也不明白他們在講什么，不歡而散。”

周國瑛回憶起早期的融資過程也很難忘，“往往我帶著科學家的驕傲很認真地給投資人講皰疹溶瘤病毒的科學原理和它的意義，自以為挺專業，但對方的興趣完全只在于企業運作模式和盈利點。‘盈利點是什么？天吶，我不清楚。”

“現在回想起來，并不是說當初我們不想好好做準備，而是我們準備的東西根本不是投資人想要的東西。看看5年前做的那些商業計劃書，就感覺是一篇一篇可以去投稿科學雜志的論文。”倪東耀回想當初，一臉苦笑，但隨即又肯定地點點頭，“但是我們現在知道投資人想知道什么，想聽到什么，怎么去解決他們的疑惑，讓他們信任我們是可靠的。這就是成長的過程吧！”

2015年10月，在公司成立不到半年的時候，亦諾微的溶瘤病毒研發團隊從競爭激烈的深圳市海外高層次人才孔雀團隊評選中脫穎而出，獲得了深圳市1500萬元的無償資助，這對于一家初創公司無疑稱得上是雪中送炭。

2016年9月，亦諾微獲得了5000萬元的A輪投資，A輪投資人包括業內著名的CRO公司泰格醫藥，實現了CEO周國瑛“我不是要投資人的錢，我要的是懂行的投資人的錢”的目標，亦諾微也逐漸步入了發展的快車道。

2017年，亦諾微共同參與的課題“基因治療溶瘤病毒I類新藥的臨床前和臨床研究”獲批成為“十三五重大新藥創制”支持的唯一一項溶瘤病毒項目，這意味著得到了黨和國家的高度重視。

2019年7月，T3011皰疹病毒注射液成為國家藥監局臨床試驗申請默示許可制后的國內第一個溶瘤病毒類產品，成為溶瘤病毒藥品開發載入史冊的一個大事件。

5年來，一步接一步，一環扣一環，亦諾微一路走來，風雨兼程，步步為營。2019年年底，公司成功入選為粵港澳大灣區生物科技創新50強先鋒企業。同時，一批聚焦生物醫藥投資的機構把關注的目光也投向了亦諾微，這也是公司發展價值的一種重要體現。

政府的支持、資本的追逐、業界的認可及各項榮譽的加持，在光環之下的亦諾微，管理團隊卻始終保持著冷靜的心態。“這5年當中，我們經常會互相提醒，千萬不要忘了我們是干什么的！作為一家藥企，我們的目標不是融資，不是IPO，而是最快地把藥做出來，解決百姓疾苦。很多癌癥患者等不起，我們必須要和時間賽跑，這是我們的初心，也是我們這些年里快速前進的源動力！”周國瑛的話擲地有聲。

里程碑

腫瘤是一個重要的世界性公共衛生問題，近年來全世界腫瘤發病呈不斷上升趨勢，為攻克癌癥，長期以來各國科學家開展了大量的創新性研究工作，新療法不斷涌現。

溶瘤病毒領域的發展最早可追溯到100多年以前，當時有醫生在臨床上觀察到偶然的病毒感染使得腫瘤消失的現象。這使得人們開始猜想，是否病毒感染能夠用來對抗癌癥。但由于安全性和實效性的不足，這種治療策略很快被否定了。

周國瑛介紹，現代醫學研究發現許多病毒被認為具有天然殺死癌細胞的能力，利用基因改造后的皰疹病毒、痘病毒、腺病毒等，可以對癌細胞進行特異性攻擊從而減少對正常細胞的損傷。目前，手術、放療、化療雖然能在一定程度上控制腫瘤，但尚不能完全阻止腫瘤細胞的轉移和復發，而溶瘤病毒就能很好地解決腫瘤復發和轉移這兩個棘手問題。除此之外，溶瘤病毒抗腫瘤療法不僅能直接殺傷腫瘤，還有望通過刺激人體免疫反應呈現出疊加式的抗腫瘤效果。

2015年，T-Vec正式獲批，成為美國FDA批準的首個溶瘤病毒療法，此后不久，歐盟委員會也批準了T-Vec，使其成為首個敲開歐盟大門的溶瘤病毒治療方案，從而掀起了生物醫藥領域新一輪的“病毒熱”。

但很少有人知道，安進（Amgen）公司T-Vec的研發，實際上是建立在羅茲曼團隊和周國瑛團隊的原創骨架之上的。從1990年首次發現皰疹病毒經過重組改造可以用來作為腫瘤治療的溶瘤病毒，到2015年美國FDA正式批準上市的T-Vec，期間經歷了漫長的25年。T-Vec的獲批為很多聚焦溶瘤病毒療法開發的公司帶來了鼓舞，這之后，很多溶瘤病毒產品也都隨之涌現出來，但據周國瑛介紹，實際上那些產品都是多年前實驗室研發的“舊”病毒，“亦諾微肯定不會重復國外原來的東西，而是要做全新的自主研發，做產品的優化、創新和升級。我們在保持安全性的前提下，要讓這個病毒在腫瘤里復制的能力遠遠超過T-Vec！”

得益于20多年的病毒學研究經驗及多項專有的溶瘤單純皰疹病毒（oHSV）技術，周國瑛說到做到，帶領團隊很快研發出了屬于亦諾微的專利產品，全新一代的皰疹溶瘤病毒——MVR-T3011。

MVR-T3011的骨架與T-Vec完全不同。周國瑛介紹說，由于HSV-1的基因組有152k b，因此，可供改造的空間非常大，具有較強的攜帶外源基因的能力。MVR-T3011的病毒骨架，除了刪除HSV-1基因組中1個拷貝的編碼ICP34.5的基因，還刪除了編碼病毒相關其他關鍵蛋白的基因的1個拷貝，此外，還去掉了其中一個DNA復制位點。這樣的改造使得MVR-T3011保留了病毒原有的全部蛋白。由于還保留了1個拷貝的編碼ICP34.5的基因，因此MVR-T3011的復制能力要強于T-Vec，此外由于刪除了15kb左右的序列，在病毒改造方面也具有優勢。

MVR-T3011為新一代重組皰疹溶瘤病毒，它同時攜帶PD-1抗體和白介素12（IL12）的基因，經瘤內注射進入腫瘤組織，病毒在腫瘤內繁殖殺滅腫瘤細胞的同時，利用腫瘤細胞作為工廠，不斷分泌產生PD-1抗體和IL12。相對于其他溶瘤病毒產品，MVR-T3011具有將“冷”腫瘤轉變為“熱”腫瘤、IL12自身激發免疫作用同時又刺激PD-1抗體的免疫治療這三大特點和優勢。這3個功能集中在腫瘤組織內，極大減少了PD-1抗體和IL12對于正常組織器官的副作用，起到溶瘤與免疫抗腫瘤的協同作用。

即便在T-Vec上市5年后，FDA批準的溶瘤病毒產品依然只有這一款。這更顯得MVR-T3011在3個國家臨床試驗的啟動意義非凡，可以說是亦諾微醫藥成立以來一個重要的歷史時刻。結合了全新理念的抗腫瘤免疫治療產品MVR-T3011如果成功上市，將為患者帶來更多的選擇和希望，也勢必減輕T-Vec的定價給患者家庭帶來的經濟壓力。

除了目前已經快步邁進臨床試驗的MVR-T3011，亦諾微同時還在進行多種其他溶瘤病毒產品的開發，堅持在研發方面的持續投入，堅持針對不同種類癌癥的五條產品線的同步推進。

從產品本身的開發前景看，周國瑛預計，溶瘤病毒極有可能將來成為一種癌癥組合治療的中間標配。因為癌癥的未來治療將是組合療法，而不再是一個單一藥的療法。組合療法會結合免疫治療、化療等幾種方法在一起。所以，亦諾微一直聚焦瘤內注射的MVR-T3011針對多種實體瘤的單藥和聯合治療的開發。

同時，亦諾微還向領域內公認的“不可能完成的任務”——靜脈注射（系統注射）溶瘤病毒療法發起了挑戰。周國瑛解釋說：“溶瘤病毒靜脈注射之所以難，主要有兩大障礙。第一，劑量難控制，劑量太高無法保證安全性，可能會出現細胞因子風暴；劑量太低，不能保證抗腫瘤效果。第二，以單純皰疹病毒1型（HSV-1）為例，由于很多人血清中針對該病毒的抗體是陽性，因此，系統注射后，病毒會被免疫系統清除。目前大部分的溶瘤病毒只能用于瘤內注射，但是對于那些晚期、已經轉移到全身的腫瘤，瘤內注射沒法打，這個時候怎么辦？所以，靜脈注射的溶瘤病毒研發一定是必要的！”目前，亦諾微已成功開發出系統注射版的MVR-T3011，用于治療肺癌與肝癌。

第三條產品線主要是針對惡性腦瘤的溶瘤病毒產品。腦瘤治療是當今世界最未被滿足的醫療需求之一，而溶瘤皰疹病毒是非常值得嘗試的一種療法。周國瑛同時強調，這款顱內注射的產品并沒有使用MVR-T3011的骨架，而是進行了新的改造，使得病毒毒力降得更低，但還是同時表達了IL12和PD-1抗體，非常值得期待。

第四條產品線針對對溶瘤病毒天然耐藥的腫瘤。因為病毒在進入腫瘤細胞的前半個小時，機體的天然免疫就開始和它對抗，在這個時候，就決定了病毒能不能在腫瘤細胞內復制。由于溶瘤病毒是被改造后變得溫和的病毒，因此，當受到免疫系統攻擊時很容易失去活性。亦諾微這一管線的產品的設計思路是，使溶瘤病毒一開始就攜帶可抑制免疫細胞激活相關蛋白的基因，同時，適當增加增強病毒復制的基因。

第五條產品線主打針對血液腫瘤的靶向溶瘤病毒產品，機制與CAR-T療法類似。這類靶向溶瘤病毒被設計成只進入表面帶有獨特受體的特定癌細胞，而不會感染正常細胞。

周國瑛經常感嘆：“科學領域有很多東西，你知道的越多，就會發現你不知道的更多。就會鞭策著你繼續挖掘自己的潛能。”無論是科研，還是創業，都不是固定寫好的劇本，而是要靠人勇敢地去探索未知的世界，不斷地突破和大膽創新。亦諾微相關產品的開發也是如此，他們正在穩步前進，不斷推動更多產品進入臨床開發階段，加速公司從“臨床前”向“臨床階段”的升級，爭取早日造福更多患者。

向前沖

在人類發展的歷史長河中，每次與疾病的斗爭都是慘烈的，疾病給人類帶來巨大的生命與健康威脅，甚至一個國家、一個民族都會遭受重創。由此可見，生物醫藥產業不光是經濟領域的事，也不光是科技領域的事，它其實也是國家安全的重大事項。從這個意義上講，生物醫藥的核心技術同樣是大國重器，不可或缺。

當今世界，健康成為衡量一個國家經濟社會發展和人民幸福的綜合尺度。黨的十九大將“實施健康中國戰略”納入國家整體發展戰略統籌推進，具有重大現實意義和深遠歷史意義，事關國計民生、人民福祉。對于亦諾微而言，這是一個機遇與挑戰并存的時代。

在周國瑛眼里，創業就是一個從無到有、從小到大、從弱到強、聚沙成塔的創造過程，也是整個團隊擰成一股繩團結奮斗，相互促進、改變和發展自我的提升過程。只有擁有世界一流的人才團隊和先進的企業文化，才是企業長青的根基。

面對公司5年來取得的成績與發展，作為CEO的周國瑛保持著一顆足夠冷靜和感恩的心。她表示，市場環境多變，競爭日益嚴峻，企業想要勝出，“天時地利人和”缺一不可，但幸運的是，年輕的亦諾微這一切都擁有了。

天時，是指行業發展的大環境，選對時機和產業。周國瑛感嘆道，亦諾微正好趕上2015年的“雙創”元年，國家掀起了創業創新熱潮，使中國真正進入了知識創業的“智”本時代，在這種大環境下，才能使得像她這樣具有技術情懷的人把夢想轉化為現實。

地利，周國瑛說：“講到新藥研發，大家首先想到的可能是北京、上海、蘇州這些比較成熟的城市，而不是大灣區的深圳，但是深圳給了我們巨大空間的想象力和開拓的疆域。深圳政府大手筆的支持力度和強度讓我們感受到了一種動力，所以深圳選擇了亦諾微，亦諾微也選擇了深圳，成為這里第一代生物醫藥的創業者，做那一把可以燎原的星星之火。”

掌握天時地利之外，人和自然更為重要。誰都清楚，人才是關鍵因素，把最專業的人引進到公司來，完全的信任他們、賦予他們重要的責任、激發他們自身的能動性和創造力，發揮他們最大的潛能和價值。周國瑛強調，做企業，要有大胸懷，一旦人才進來，就要100%的信任，給他們提供職業發展的舞臺，而不僅僅是讓他們為你做事這么低級。

“怎樣去發現人和用人非常重要，一定要把合適的人放在合適的位置上。我們公司文化理念是‘專業+專注，讓專業的人心無旁騖做專業的事。”周國瑛介紹，在部門協作上，亦諾微從成立開始就構建了核心部門體系，目前主要有研發部、藥理部、生產部、QC、QA、市場部等，每個部門都是完全獨立的，專注做好自己的工作，同時又相互配合、共同完成公司的大目標。

周國瑛和倪東耀都是崇尚學習的領導者，主張知行合一。他們會放低姿態坦誠地向各式各樣的人來學習和交流，哪怕從別人身上能夠學習到一個優點或者得到一個有益的建議，都會非常開心。周國瑛經常叮囑團隊成員們：“不管什么年齡，永遠要保持快速的學習態度和能力，這很重要。時代永遠不會停下來等著你的進步，當你跟不上時代的腳步時就被會無情淘汰。我作為CEO也是如此。”

在亦諾微的團隊里，換位思考是經常被提及的詞。無論是科學研究，還是產品設計，當遇到不同看法和意見時，換位思考就是解決問題的最好辦法。“我和周總也經常就一個問題產生爭論，她是做基礎研究的出身，會從科學的角度去看這個事情；而我做過多年的外科醫生，可能更多會從醫學的角度去看待問題。”倪東耀說，“但我們的目標是一樣的，就是要把產品做得更加極致，而當我們都轉換到患者的角度思考問題時，就會發現思維豁然開朗”。

團隊之間的交流也是如此。周國瑛和倪東耀都提到了一個詞——“沒大沒小”。在亦諾微，每一件事務都會經過大家的共同討論。在討論的過程中，沒有上下級的束縛，大家都是直來直去，不講客套，以理服人，以數據服人。“我的員工跟我‘沒大沒小，我會很開心。亦諾微就是要激發所有人的靈感和潛力，靠大家的智慧和努力向前發展。”周國瑛說。“我們最大的管理手段就是給員工營造一個寬松的心理環境，在亦諾微，從來沒有出現‘因為我是你的上司，所以你要聽從我的安排這樣理由的事情，但是一旦共同決定要做一件事了，我們就要按照‘軍紀來嚴格執行！”倪東耀補充道。

在這種氛圍下，亦諾微上下一心，為了共同的目標向前沖，沒有什么克服不了的困難。周國瑛回憶，每次在做中、美、澳臨床試驗申請前的準備工作時，大家都是沒日沒夜地付出，“從來不需要我去做什么動員，他們甚至比我更著急、更努力。經常忙到夜里兩三點鐘才睡覺，然后凌晨五六點，微信群里又開始有人討論問題、解決問題。這讓我非常感動，這大概也是我們幾年來能一路突圍的重要原因吧！”

社會在飛速地發展，科學技術在不斷地超越從前，人們對于疾病的認知以及醫學的模式也在不斷地深化。周國瑛經常感嘆這些年的境遇。做藥，并不是和同行業公司競爭，而是永遠在和時間賽跑，藥物的研發速度還遠遠趕不上疾病的發展，經常讓人充滿了無奈。4年前，周國瑛的朋友被查出了晚期卵巢癌，“那是一個非常樂觀堅強的人，嘗試了各種藥物。她還說一定要堅持到我們亦諾微把藥做出來，但就在去年，我還是眼睜睜地看著她離開了……”每當言及這些往事，周國瑛充滿了傷感和自責，“不是他們去得太快，而是我們走得太慢！”

患者永遠是驅使亦諾微不停加速前進的源動力，他們的目標不僅是國內領先，更有做到國際領先的雄心壯志。但他們也清楚，從目前看，中國是個制藥大國，還不是制藥強國，亦諾微要走的路還有很長。

2020年7月，畢業于沃頓商學院雙學士、曾經在美林（Merrill Lynch）擔任投資銀行家的楊家康（Carl Yeung）正式加盟亦諾微，出任首席財務官（CFO）。楊家康在其過往15年的CFO職業生涯中成功率領4家中國科技公司分別在納斯達克、紐交所、香港交易所掛牌上市，他的加盟，使亦諾微在制藥界和投資界一石激起千層浪。很多人見到周國瑛后都會打招呼：“周總，什么時候上市啊？”周國瑛往往會開玩笑地回答：“今天下午！”但是熟悉她的人都知道她內心深處真正的那份情懷：“很多人說一輩子做成一個上市公司很了不起，其實做成一個上市的公司并不是我的目標，做成一個上市的藥才是我的目標！”周國瑛一字一句，聲聲鏗鏘，“這才是亦諾微的初心。在這場與時間賽跑的跑道上，你無論丟失了什么，也不能丟掉這顆初心！”