姜惠中教授治療多囊卵巢綜合征學術思想及辨治規律的研究＊

熊夢欣，向 楠，周亞娜，鄧阿黎，**，詹 妮，朱英華，王凱寧，蔡生興，張慧豐，趙玉鳳**

（1. 湖北中醫藥大學中醫臨床學院 武漢 430061；2. 湖北中醫藥大學第一臨床學院 武漢 430061；3. 湖北省中醫院婦產科 武漢 430074；4. 湖北省中醫院腫瘤科 武漢 430074；5. 中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所 北京 100700；6. 中國中醫科學院中醫藥數據中心 北京 100700）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome,PCOS）是育齡期女性常見內分泌代謝性疾病，發病率高達6%-20%，占無排卵性不孕癥患者的30%-60%[1]。發病隱匿，可早至14-20 歲之間[2]，常與青春期月經紊亂相混淆。臨床表現呈高度特異性，常見月經稀發或閉經、肥胖、不孕、痤瘡等，部分患者甚終身伴有不同程度的糖脂代謝紊亂[3]。現階段PCOS 發病機制仍未明確，臨床以對癥治療為主，且易復發、不可治愈，在中西醫領域均視為難治性婦科疾病。現代醫學常采用復方口服避孕藥（Combined oral contraceptives,COC）、胰島素增敏劑等藥物作用于不同機制進而改變PCOS病理表現，短期內療效確切，長期使用伴隨不同程度副作用，且存在激素類藥物不易被患者接受的局限性。中醫中藥從整體觀念出發，可有效改善PCOS 患者病理表現，且不良反應少，受到患者的青睞。

姜惠中教授是“全國中醫藥杰出貢獻獎”獲得者、國家名老中醫學術思想繼承人指導老師、湖北中醫大師，從事科研、教學、臨床工作50 余載，對婦科疑難雜癥有著豐富的臨床經驗，故本研究旨在通過整理分析姜惠中教授臨床診療的PCOS 醫案，探討和歸納其辨治特點，以總結其臨床經驗與學術思想。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取姜惠中教授2017年11月-2019年11月在湖北省中醫院姜惠中全國名老醫傳承工作室診治的PCOS患者。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照2018年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]；中醫診斷標準參照“十二·五”規劃教材《中醫婦科學》第9版[5]。

1.3 納入標準

符合上述診斷標準；臨床信息資料記錄完整；年齡在18-39 歲之間；治療前3 個月停用激素類藥物；經治療妊娠或連續3個周期測量基礎體溫呈雙向或其癥狀體征、理化檢查有明顯好轉者。

1.4 排除標準

重要信息遺漏、處方不完整者；治療期間使用激素類藥物者；有其他嚴重內科合并病者。

1.5 數據錄入與審核

采用門診電子病歷系統建立病案采集模板，內容包括主訴、現病史、既往史、體格檢查、舌診脈診、西醫診斷、中醫診斷及證型、處方信息等。經由統一培訓的2 名研究生進行病歷錄入，錄入后由鄧阿黎主任醫師審核確認，以確保數據錄入的準確與全面。

1.6 數據預處理與標準化

中醫證型依據《中醫臨床診療術語·證候部分》[6]和《中醫診斷學》[7]進行標準化處理；證素以《證素辨證學》為參照；臨床癥狀（包含體征、舌診、脈診）依據《中醫藥常用名詞術語辭典》[8]和《中醫診斷學》[7]進行標準化處理；中藥名稱、性味歸經依據《中華人民共和國藥典》[9]及《中藥學》[10]進行標準化，同一藥物不同用藥部位規范為同一種藥物，如當歸尾與當歸身均規范為當歸，同一藥物不同炮制方法規范為同一種藥物，姜半夏與法半夏規范為半夏。不同炮制方法導致藥物功效不同不做標準化，如生地黃與熟地黃。一味藥多種歸經者，按多種歸經處理。

1.7 數據挖掘與統計分析

采用古今云醫案平臺V2.1（由中國中醫科學院中醫藥信息研究所提供）進行醫案的數據整理與挖掘。①采用數據挖掘模塊對證型、癥狀、藥物、藥物性味歸經進行頻數統計分析。②采用Apriori 算法進行藥物組合關聯規則分析，得到藥對與角藥組合。③采用層次聚類對出現的高頻癥狀及藥物進行聚類分析，得到核心癥狀組合與核心藥物組合。

2 結果

2.1 一般情況

本研究最終納入162 個病案，累計381 診次（表1），處方381張。納入患者年齡18-39歲，平均27.94±5.66歲。

表1 納入病案對應中醫診斷的累計病案數及診次

2.2 證型分布和證素分析結果

對納入病案進行證型統計，結果顯示本研究納入的證型共12種（表2）。最常見的證型為腎虛肝郁證（162 診次）、肝腎陰虛證（50 診次）、腎虛血瘀證（32 診次）、肝郁痰阻證（30診次）。

表2 納入病案證型分布情況

對證型做虛實、病位證素拆分，如腎虛肝郁證為虛實夾雜，包括陽虛（腎陽虛）與氣滯（肝氣郁），記為陽虛162 次、氣滯162 次、腎162 次、肝162 次，肝腎陰虛證為單純性虛性病機，記為陰虛50 次、腎50 次、肝50 次，以此類推。最終得到7 個病機要素與3 個臟腑病位，其中實性病機要素4 個，總頻數為345 次（51.11%），依次為氣滯222 次（32.89%）、痰濕72 次（10.67%）、血瘀46次（6.81%）、火熱5次（0.74%）；虛性病機要素3 個，總頻數為330 次（48.89%），依次為陽虛253 次（37.48%）、陰 虛66 次（9.78%）、氣 虛11 次（1.63%）。證型臟腑病位3 個，總頻數616 次，依次為腎307 次（49.84%）、肝272 次（44.16%）、脾37 次（6.00%）。

表3 癥狀（頻數＞100次）分布情況

2.3 癥狀分布統計

癥狀（包括體征、舌診、脈診）標準化處理后得到144 個癥狀，總頻數5243 次，頻次前5 的癥狀依次為舌淡紅（259 次）、苔厚白（223 次）、月經后期（213 次）、多毛（202 次）、頸前乳脹（183 次）（表3）。對出現頻數＞26、頻率＞0.5%的55 個癥狀進行聚類分析，得到4 大類癥狀組合（表4）。

表4 核心癥狀（頻數＞26次）聚類組合

2.4 藥物使用統計

2.4.1 常用中藥及劑量范圍

381 張處方共涉及150 味中藥，累計頻數3630 次（表5）。其中最常使用的前5 味藥分別是當歸（153次）、白術（151 次）、菟絲子（120 次）、砂仁（117 次）、黃芪（114 次），平均劑量分別為當歸17.51±3.83 g、白術11.24 ± 2.27 g、菟絲子19.29 ± 4.8 g、砂仁7.48 ± 2.19 g、黃芪19.56±3.21 g。

2.4.2 藥物性味歸經

本研究中姜師治療PCOS 以歸肝經、脾經、腎經為主；藥性常見溫性，其次為寒性、平性；藥味首見甘/淡味，次為辛味、苦/澀味（表6）。

2.4.3 基于關聯規則的用藥規律

采用Apriori 算法對進行藥物關聯規則分析，設置置信度為0.85，支持度為0.38，提升度＞1，得到藥對14 對（表7），角藥8 對（表8）。結果顯示，本研究中姜師常用藥對為川芎-當歸、川牛膝-當歸、香附-當歸、熟地黃-白術、砂仁-白術；常用角藥為山藥+枸杞子-熟地黃、枸杞子+熟地黃-菟絲子、枸杞子+熟地黃-白術。在藥物關聯規則的網絡化中，兩者之間的連線越粗表示二者相互關聯程度越高（圖1）。

2.4.4 基于層次聚類的核心藥物組合

對出現頻數＞36、頻率＞1%的38 個藥物進行層次聚類分析，采用歐式距離、最長距離法進行分析并提取藥物組合（圖2）。選取邊為10，得到6 類核心藥物組合（表9）。

3 討論

3.1 辨治特點

3.1.1 注重實效，首當辨病

PCOS 發病機制錯綜復雜，可見多種臨床表型，同一患者在不同階段有不同的治療需求。求診患者中，多以調經求嗣為目的，且不乏高齡者，本研究納入病案中，患者最大年齡39 歲，平均27.94 ± 5.66 歲，《素問·上古天真論》云：“四七筋骨堅，發長極，身體盛壯；五七陽明脈衰，面始焦，發始墮……”，故姜師強調臨床治療的實效性，在陽明脈始衰或陽明脈未衰之時，解決患者求嗣問題，是此時診治疾病的關鍵所在。

表5 常用藥物（頻數＞50次）使用頻數及劑量（g）范圍

表6 藥物性味歸經頻數統計

表7 基于關聯規則的常用藥對

表8 基于關聯規則的常用角藥

圖1 藥物關聯規則圖

注重實效，首當辨病。辨病即抓住求診者現階段的主要矛盾與就診目的，是實效性的重要前提。早在《金貴要略》[11]中便有辨病論治，如臟躁治以甘麥大棗湯，梅核氣治以半夏厚樸湯。《蘭臺軌范·序》[12]載：“欲治病者，必先識病之名，能識病之名，而后求其病之所由生，知其所由生……”，皆提出了臨床診治疾病過程中辨病的重要性。此時辨病不僅是西醫病名，更指中醫病名。傳統中醫對疾病的命名與現代醫學有所區別，多以主癥體征作為命名依據，病名便囊括了現階段患者的主要癥狀[13]，如中醫學中雖無PCOS 的專述，但根據其臨床特征，可散見于“月經后期”“不孕”“閉經”等中醫疾病。本研究中，姜師對納入病案均作中醫病名診斷，其中月經后期、不孕癥、閉經是出現頻數最多，表明在這類病案中，患者此時的主要矛盾是月經推遲、不孕、閉經，而后以此為導向，月經遲至者辨明虛實，溫經行滯；不孕癥者平調陰陽，調經種子；閉經者補虛瀉實，調經通經，如此可提高本病治療效率。

圖2 藥物聚類分析圖譜

表9 基于層次聚類的核心藥物組合

3.1.2 從證著手探索核心病機

證，即證型，是疾病的外在表現及階段性病理概括；病機，是通過對疾病的癥狀、體征、證型進行理性分析得出疾病本質。從證著手探索PCOS 的核心病機，是通過疾病外在表現對疾病本質的認識。本研究通過對證型及證素分析，常見證型為腎虛肝郁證、肝腎陰虛證、腎虛血瘀證、肝郁痰阻證。證素研究顯示以實性證素居多，主要為氣滯、痰濕、血瘀、火熱；虛性證素主要為陽虛、陰虛、氣虛；3個病位證素依次為腎、肝、脾。以上結果提示，PCOS 為因虛致實，多見虛實夾雜之證，主要病位在腎，涉及肝脾，可見腎虛、肝郁、肝熱、脾虛、痰濕、血瘀等多種病理變化。臨床，許多患者在青春期便有月經失調，此為腎氣不足的表現，故本病首當責腎。肥胖、痤瘡、多毛、閉經、不孕常導致患者產生焦慮、抑郁、憤怒等情緒，而機體的精神狀態與生殖內分泌聯系緊密[14，15]，情志不遂更是PCOS 發病的重要誘因[16]。姜師強調，經水雖由腎精所化，但肝為腎之子，肝郁則腎郁，經水不得化生輸布，誠如《萬氏女科》[17]所言：“憂愁思慮，惱怒怨恨，氣郁血滯而經不行”，本病核心病機為腎虛肝郁，痰瘀既為重要病理產物，又是加重PCOS 病情進展的致病因素，故臨證以肝腎為核心，健脾、祛痰、化瘀為輔，可取得滿意療效。

且本研究中頻數前10 的規范癥狀，月經后期、多毛、經前乳脹、畏寒肢冷、煩躁易怒、痛經、脫發均為腎虛肝郁證的表現，再次提示腎虛肝郁與PCOS 的發病密切。另從4類癥狀聚類看，除肝腎陰虛證外，均為虛實夾雜證，提示在PCOS 的實際發病過程中，病因病機呈現出復雜性與多樣性，臨診要綜合各因素判定證候，辨明病機虛實，不可妄下定論。

3.2 用藥規律

3.2.1 藥物頻數分析

對本研究中的總體用藥進行頻次統計，得到150味中藥，累計用藥頻次3630次。高頻藥物具有補腎填精、滋補肝腎、健脾燥濕、活血行氣等功效，體現了姜師在PCOS 的診治過程中重視病機虛實的思路，不僅重視補足腎氣，同時兼顧活血、行氣、燥濕。其中，當歸為頻數最高的藥物，是臨床常用中藥，尤其是婦科疾病的應用。《景岳全書》記載：“其味甘而重，故專能補血；其氣輕而辛，故又能行血。補中有動，行中有補，誠血中之氣藥，亦血中之圣藥也”；又如《藥性賦》所云“補女子諸不足，此說盡當歸之用矣”，意為女子諸種“不足癥狀”寫明了當歸的功效[18]，故當歸素有“婦科圣藥”、“婦科人參”之稱。PCOS 發病既有本虛又有血瘀這一病理因素，當歸氣血同用，標本兼治，為治療PCOS 要藥。白術歸脾、胃經，味苦甘性溫，功善健脾燥濕、益氣生血，為補脾要藥，可健脾燥濕化痰使痰祛而脾運得健。與蒼術相配伍，蒼術芳香燥烈，燥濕力強，散多于補，偏于平胃燥濕；白術健脾力強，補多于散，善于補脾益氣，一散一補，一胃一脾，則中焦得健。菟絲子歸肝、腎、脾經，為滋補肝腎要藥，實驗研究表明菟絲子主要成分菟絲子總黃酮具有改善排卵障礙，調節雌雄激素分泌、抑制卵巢凋亡蛋白的表達的作用，可影響下丘腦-垂體-卵巢軸途徑發揮對PCOS 模型大鼠的保護作用，為臨床菟絲子的高頻使用率提供了實驗支撐[19]。

3.2.2 藥物性味歸經分析

經統計發現，姜師治療PCOS 性味多為甘溫，主要歸肝、脾、腎經。甘能緩急補虛，溫可行氣通陽，再次提示PCOS 發病多見虛實夾雜，補虛瀉實貫穿始終，因此多使用甘溫類藥物補其不足，瀉其有余。從藥物歸經來看，肝經頻數最高，其次為脾、腎經。姜師治療PCOS 藥物性味歸經的偏好，與其對PCOS 的辨治特點相一致。中醫學強調“女子以血為本，以肝為先天”，肝藏血，主疏泄，條暢氣機，肝臟的生理功能對女子行經受孕有重要意義。PCOS 患者常伴有肥胖、痤瘡、多毛等體征，給患者帶來嚴重的心理負擔，若閉經不孕，則承受更大的精神壓力，導致肝氣不暢。肝氣失于疏泄時，血脈不暢，則出現排卵障礙，經血失常。腎主生殖，為先天之本，而肝腎同源，藏泄互用，肝氣不舒，子病及母，致腎氣虧虛而津液不布，漸生痰濕，痰濕阻滯胞宮，攝精排卵障礙而致不孕。因此，從腎主生殖理論出發，從肝論治PCOS 具有一定的理論依據。此外，姜師強調，PCOS 患者久病必然情緒抑郁而致肝氣不舒，甚則肝郁化火，故多予以疏肝清肝，行氣理氣藥物，常用砂仁、香附、川芎、陳皮等。

3.2.3 藥物關聯規則分析

藥對和角藥是方劑中的核心配伍，臨診姜師善用藥對及角藥。本研究依據關聯規則得到常用的藥對14對，常用角藥8對，包含使用頻次前10的高頻藥物，再次證明其為姜師治療PCOS 常使用的藥物。出現組合置信度前5 的藥對分別為川芎-當歸（活血化瘀藥-補虛藥）、川牛膝-當歸（活血化瘀藥-補虛藥）、香附-當歸（理氣藥-補虛藥）、熟地黃-白術（補虛藥-補虛藥）、砂仁-白術（化濕藥-補虛藥）；置信度前3 的角藥分別為山藥+枸杞子-熟地黃（補虛藥+補虛藥-補虛藥）、枸杞子+熟地黃-菟絲子（補虛藥+補虛藥-補虛藥）、枸杞子+ 熟地黃-白術（補虛藥+ 補虛藥-補虛藥）。觀察發現，高頻藥對及角藥的配伍總體功效以補虛、調氣化濕、活血行血為主，補虛藥為最常見的功效，提示補虛藥在PCOS 的治療中存在巨大發展潛能，與其本虛的病機相一致。其中，排在首位的藥對為川芎-當歸，川芎辛散溫通，上行頭目，下行血海，為血中之氣藥，順其血行而防血瘀，長于活血行氣，與當歸相伍則暢達血脈之力益彰。歸芎藥對廣泛用于婦科湯劑中，如四物湯、膠艾湯、當歸散等，二者一為血中氣藥，一為氣中血藥，配伍具有養血和血、補血行血、活血調血功效，相得益彰，與PCOS 瘀滯胞宮，經血不下、卵泡不排的病機相一致，且藥理學實驗證實，歸芎藥對合用，補血、活血化瘀的療效均優于單味藥[20]。其次為川牛膝-當歸藥對，二者均有活血化瘀通經的功效，且牛膝功善逐瘀通經，引瘀血下行，則經血行而不滯。排在首位角藥為山藥+枸杞子-熟地黃，此3味藥均為補益藥，歸肝、脾、腎3 經，具有補益肝腎，填精益髓的功效，現代研究表明，補腎中藥具有內分泌激素樣作用，對女性性腺軸具有雙向調節作用[21]，山藥、枸杞子、熟地黃3藥相伍，再次體現了姜師從腎論治PCOS的核心思想。

3.2.4 藥物聚類分析

聚類分析得到6 類核心藥物組合。第1 類似為左歸丸加減，腎精化腎氣，腎氣分陰陽，陽化氣，陰成形，經水、卵泡皆為有形之體，由腎陰所化，腎陰虛則經水、卵泡的形成缺乏物質基礎，故予以左歸丸滋腎陰，養精血，佐以黃芪、白術、砂仁健脾益氣之品，使經水、卵泡生化有源。第2類溫補腎陽，填精益髓，并投以女貞子、桑椹等補陰藥陰中求陽。女子行經排卵需要腎陽的鼓舞推動，現代藥理學亦證明部分補腎陽類藥物有興奮中樞神經與卵巢分泌功能的作用[20]。第3 類歸芎藥對，是最具關聯規則的藥對組合，可與任意組合相配伍，發揮不同功效。第4類似為定經湯，為腎虛肝郁證的代表方劑，《傅青主女科·調經篇》[22]曰：“婦人有經來斷續，或前或后無定期，人以為氣血之虛也，誰知是肝氣之郁結乎……治法宜舒肝之郁，即開腎之郁也……方用定經湯”。第5 類活血通經，行氣化瘀，針對經色暗紅，夾有血塊，伴腰膝酸軟者。現代藥理學證明，活血類中藥能改善卵巢局部血液循環，增加卵巢血流量，從而誘發排卵及促進黃體形成[20]。第6 類為蒼附導痰湯加減，《丹溪心法》云“驅脂滿經閉”，又云“經不行者，非無血也，為痰所凝而不行也”，痰濕是肝脾腎臟腑失調的病理產物，也是婦人經水不調、不孕的致病因素，治療當以化痰利濕，理氣調經。

綜上，姜惠中教授在治療PCOS 時，將宏觀辨病與微觀辨證相結合，以辨病為導向，以辨證為方針，重視情志因素對疾病的影響，認為本病核心病機為腎虛肝郁，臨床常見腎虛肝郁證與肝腎陰虛證。用藥以甘溫類，歸肝經藥物為主，常用藥對、角藥以及6 類核心藥物組合均體現了補腎、疏肝、活血、化痰等治法。