國(guó)醫(yī)大師尼瑪應(yīng)用藏醫(yī)藥治療“真布”病的用藥規(guī)律研究＊

彭毛東主，仁增加，李先加＊＊

（1. 青海大學(xué)藏醫(yī)學(xué)院臨床教研室 西寧 810000；2. 青海省藏醫(yī)院皮膚科 西寧 810016）

“真布”病是為藏醫(yī)對(duì)痹癥的稱謂，對(duì)應(yīng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）[1，2]；其發(fā)病率在我國(guó)約為0.4%，在全球約為0.5%-1%[3]。藏醫(yī)“真布”病是久住高寒潮濕之地和過量進(jìn)食油膩食物，未轉(zhuǎn)精華，黃水（組織液）激增，隆邪驅(qū)動(dòng)，潰散于關(guān)節(jié)和筋膜而致[4]。目前,臨床上主要使用非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、免疫抑制劑及生物制劑等藥物治療RA,但因其用藥形式單一、毒副作用大、病情易反復(fù)不易推廣[5-7]；藏藥在治療RA 方面，具有顯著的療效及豐富的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)[8-11]。

藏醫(yī)泰斗尼瑪是青海省首位國(guó)醫(yī)大師，也是全國(guó)名中醫(yī)和中華非物質(zhì)文化遺產(chǎn)傳承人，現(xiàn)年88歲高齡仍供職于青海省藏醫(yī)醫(yī)院，依然堅(jiān)持服務(wù)患者，已從事藏醫(yī)臨床工作63年，有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和獨(dú)到的學(xué)術(shù)見解[12]；其臨床醫(yī)案作為藏醫(yī)藥學(xué)術(shù)和臨床發(fā)展的超高水準(zhǔn)，是研究藏醫(yī)藥治療RA 的有效性、安全性、實(shí)用性的科學(xué)依據(jù)[13]?！罢娌肌辈〉牟∫虿C(jī)中黃水（組織液）占據(jù)舉足輕重的地位，且分類和并發(fā)癥多而復(fù)雜。因此本研究以國(guó)醫(yī)大師尼瑪治療“真布”病的臨床醫(yī)案為載體，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)與臨床醫(yī)案相結(jié)合的方法探究其用藥的隱性規(guī)律及其背后的潛在特點(diǎn)，為藏醫(yī)臨床的合理用藥和安全用藥提供了理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2015年2月9日-2016年5月26日期間國(guó)醫(yī)大師尼瑪在青海省藏醫(yī)院門診診治的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）處方。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷按《2018 中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[14]和藏醫(yī)診斷按《四部醫(yī)典》[4]記載的“真布”病的證候?yàn)樵\斷依據(jù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述藏醫(yī)“真布”病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②西醫(yī)診斷符合《2018 中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》；③性別及年齡不限。④患者療程一致者。

1.4 排出標(biāo)準(zhǔn)

①診斷不符合上述1.3 項(xiàng)中的納入標(biāo)準(zhǔn)者；②患有嚴(yán)重的合并癥，如腫瘤、精神疾病患者；③西藥介入的醫(yī)案。

1.5 研究方法與軟件

從青海省藏醫(yī)院共搜集到310例國(guó)醫(yī)大師尼瑪治療青乃丹吾“真布”病的病歷，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)整理和去重處理后，得到有效病歷222例，由雙人進(jìn)行錄入和審核，確保臨床數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。應(yīng)用Microsoft Excel 2019 進(jìn)行頻數(shù)分析，SPSS Modeler 18.0 軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則（Apriori 算法）和決策樹（CHAID）分析；運(yùn)用IBM SPSS Statistics 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行層次聚類和因子分析。

2 結(jié)果

2.1 藏藥頻數(shù)和劑量分析

本研究共收集到國(guó)醫(yī)大師尼瑪診治“真布”病的醫(yī)案222例，涉及82首處方和477味藏藥，方劑使用頻數(shù)≥10 的共有16 首，其中頻數(shù)最高的依次為二十五味兒茶丸（142 次）、十三味鵬鳥丸（116 次）、十八味黨參丸（104 次）、二十五味驢血丸（60 次）、如意珍寶丸（37次）等，藥物使用頻次最高的依次為訶子（45）、紅花（34）、藏木香（33）、丁香（27）、肉豆蔻（27）等；方劑劑量分析中二十五味兒茶丸的劑量為每日1.2 g（表1、表2）

表1 國(guó)醫(yī)大師尼瑪治療真布病用藥頻數(shù)及劑量（n = 10）

表2 真布病高頻單味藏藥頻數(shù)分析（n = 8）

2.2 方劑的“味性化味”計(jì)算

參照《晶珠本草》、《晶鏡本草》等藏藥經(jīng)典著作，收集組成方劑的477 味藥物的味、化味、性等信息，根據(jù)藏醫(yī)味性化味理論計(jì)算味和化味的頻數(shù)、藥性值（表3）。六味以苦、甘、辛等為主，化味以苦化味為主，味的藥性值中涼、鈍、重等為最高，化味藥性值涼、鈍、性等為最高。

2.3 擇時(shí)用藥規(guī)律分析

擇時(shí)用藥分析中清晨用十三味鵬鳥丸、早上用二十五味兒茶丸、中午用十八味黨參丸、晚上用三十五味沉香丸是為四個(gè)時(shí)段常用的方劑（表4）。

圖1 藏醫(yī)治療真布病的味和化味頻數(shù)條形

表3 藏醫(yī)治療真布病方劑的藥性值

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

應(yīng)用SPSS Modeler 18.0 軟件將高頻藥物進(jìn)行Apriori 算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置方劑的最小支持度15%和最小置信度90%條件對(duì)方劑間的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行深入分析，共得到12 項(xiàng)規(guī)則，其中關(guān)聯(lián)最高的方劑組合為二十五味兒茶丸-十三味鵬鳥丸；設(shè)置藥物的最小支持度15%和最小置信度90%條件對(duì)藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，共得到22 項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中關(guān)聯(lián)最高的藥物組合為余甘子、毛訶子（表5、表6）。

表4 國(guó)醫(yī)大師尼瑪治療真布病的擇時(shí)用藥分析

表5 國(guó)醫(yī)大師尼瑪治療真布病的高頻方劑關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.5 藥物系統(tǒng)聚類分析

運(yùn)用SPSS Statistics 24.0 軟件對(duì)高頻方劑和藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，采用瓦爾德法，區(qū)間使用平方歐式距離，生成系統(tǒng)聚類樹狀圖（圖2）。

2.6 藥物因子分析

表6 國(guó)醫(yī)大師尼瑪治療真布病的高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖2 國(guó)醫(yī)大師尼瑪治療真布病的高頻方劑和藥物聚類樹狀圖

應(yīng)用IBM SPSS Statistics 軟件對(duì)頻次≥11 的藥物進(jìn)行因子分析，結(jié)果得出KMO 為0.601 ＞0.5，Bartlett檢驗(yàn)值為P=0.000 ＜0.01，表明適合做因子分析。共提取出8 個(gè)公因子，累計(jì)方差功效率為71.703%，可涵蓋藥物大部分信息（表7）。

表7 頻次≥11高頻藥物的公因子信息

圖3 高頻藥物因子分析載荷圖

2.7 決策樹分析

決策樹分析是一種以樹型結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)的常用數(shù)據(jù)分類挖掘模型，通過決策樹的節(jié)點(diǎn)和分級(jí)可知悉影響藏藥選擇的關(guān)鍵因素[15]。選擇最高頻數(shù)“訶子”作為因變量，其余藥物作為自變量，運(yùn)用SPSS Modeler18.0 軟件中的CHAID 決策算法進(jìn)行決策分析，設(shè)父分支中的最小記錄數(shù)為2.0%，子分支中的最小記錄數(shù)為1.0%，篩選得到藏木香、石榴子、毛訶子、渣馴、余甘子等五種藥材形成決策模型，藏木香為最佳識(shí)別藥材，10 倍交叉驗(yàn)證結(jié)果顯示藏藥判別準(zhǔn)確率為76.62%。

3 討論

因青藏高原高寒的特殊地理環(huán)境和高糖高脂的飲食習(xí)慣，“真布”病成為藏區(qū)的常見病和多發(fā)病[16]。藏醫(yī)根據(jù)疾病的性質(zhì)和病位可將“真布”病分為六大類，其又可按黃水的性質(zhì)歸為寒性和熱性“真布”兩種，國(guó)醫(yī)大師尼瑪正以藏醫(yī)的寒熱理論對(duì)“真布”病進(jìn)行診治并達(dá)到了標(biāo)本兼治的目的。

國(guó)醫(yī)大師尼瑪治療真布病的方劑頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，頻數(shù)最高的前5方劑為二十五味兒茶丸、十八味黨參丸、十三味鵬鳥丸、二十五味驢血丸等具有清熱止痛、干黃水的功效。另外如意珍寶丸具有舒筋活絡(luò)、消腫散結(jié)的作用；用藥劑量分析中可看出二十五味驢血丸的劑量為每日2 g，其它均在每日0.6-1.4 g之間?，F(xiàn)代研究亦表明，其中二十五味驢血丸可能通過改變Th17/Treg 細(xì)胞平衡從而達(dá)到治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用[17]。頻數(shù)最高的前8 的藏藥都是組成風(fēng)濕止痛丸的核心藥物，具有活血、消腫、止痛的功效，針對(duì)“真布”病隆查紊亂的病機(jī)用訶子、紅花、丁香，余甘子等，局部關(guān)節(jié)疼痛、祛風(fēng)除濕用藏木香[18]。

藏醫(yī)治療“真布”病方劑的藥性分析中六味以苦、甘、辛為主，三化味中苦化味為主，表明國(guó)醫(yī)大師尼瑪治療“真布”病以平衡三因中的赤隆為主，培根為輔的藥味配伍規(guī)律，苦味和苦化味具有鎮(zhèn)痛清熱、愈瘡、除酯的作用[19]；味的十七效藥性值中涼、鈍、重為最高，分別對(duì)應(yīng)治療赤巴的熱，銳和隆的輕等特性，化味藥性值中涼、鈍、稀為最高，涼、鈍為同上，稀治療赤巴的臭特性，另外燥和溫的藥性為遞減狀態(tài)，體現(xiàn)了防止病情加重而顯現(xiàn)的藥性配伍特點(diǎn)。擇時(shí)用藥分析中清晨用止痛藥配合通經(jīng)活絡(luò)藥為主要的方劑，早上用干黃水藥配合生胃火為主要的方劑，中午用干黃水、消腫散結(jié)藥味主要的方劑，晚上用調(diào)隆藥配合干黃水藥為主要的方劑，其結(jié)果可分析發(fā)現(xiàn)清晨用十三味鵬鳥丸、早上用二十五味兒茶丸、中午用十八味黨參丸、晚上用三十五味沉香丸是為四個(gè)時(shí)段常用的方劑組合。

國(guó)醫(yī)大師尼瑪尼瑪治療“真布”病的方劑關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)，方劑組合都以二十五味兒茶丸、十三味鵬鳥丸、十八味黨參丸等三種方劑為軸心進(jìn)行加減方劑配伍，如：二十五味兒茶丸和十三味鵬鳥丸配伍可改善四肢僵硬、黃水聚積、發(fā)熱疼痛的癥狀；十三味鵬鳥丸-十八味黨參丸配伍可止痛的效果外，對(duì)熱性黃水病、痛風(fēng)、壞疽等疾病；十八味黨參丸和二十五味驢血丸兩者配伍可除熱性黃水、增強(qiáng)代謝的作用。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，支持度最高的前5 組合為余甘子—毛訶子、余甘子—毛訶子→訶子、訶子—寬筋藤、訶子—余甘子→藏木香、訶子—珀嘎等，余甘子—毛訶子→訶子為藏藥常用的組合方劑成為三果湯，具有清熱涼血、調(diào)和氣血、化瘀散結(jié)的作用[20]；訶子—寬筋藤的藥對(duì)具有治療隆赤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用，訶子—余甘子→藏木香的組合具有清熱涼血、止痛的功效，訶子—珀嘎的組合具有調(diào)隆、干黃水的作用，關(guān)聯(lián)規(guī)則揭示了國(guó)醫(yī)大師尼瑪治療真布病以清熱涼血、干黃水、調(diào)和氣血為主的用藥規(guī)律。

圖4 國(guó)醫(yī)大師尼瑪治療真布病的高頻藥物CHAID決策樹識(shí)別模型

方劑聚類分析發(fā)現(xiàn)，大致可分為二十五味兒茶丸、十三味鵬鳥丸、十八味黨參丸、二十五味驢血丸等四首方劑分為第一類，從中不難發(fā)現(xiàn)，這類方劑屬于治療熱性“真布”病的病因方劑，亦是其核心方劑和常用方劑[21，22]；另外如意珍寶丸至七十味珍珠丸為第二類，提示這類方劑具有止痛、生胃火、除壞血、通脈的功效，屬于治療寒性“真布”病的病因和合并癥的方劑。藥物聚類分析發(fā)現(xiàn)，類1：黃葵子、決明子、珀嘎、寬筋藤、余甘子、毛訶子，類2：紫檀香、檀香、廣棗、沉香、甘草，提示這兩類主要具有干黃水、清熱涼血、調(diào)隆的功效[23，24]，與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的結(jié)果保持一致，類3：渣馴、寒水石、甘青青蘭、波棱瓜、兔耳草、茜草、獐牙菜、巴夏嘎，揭示該類主要具有清胃熱、肝熱、腎熱、木布病、培查等疾病的功效。類4：川木香、生姜，類5：蓽茇、桂皮、石榴子，提示該類具有生胃火、生津的作用。類6：天竺黃、豆蔻、丁香，類7：肉豆蔻、草果、牛黃，提示這兩類具有寒熱同治、調(diào)和氣血的作用，類8：麝香，提示該類具有解毒、止痛、消腫的作用，類9：紅花，提示該類具有清熱活血的作用，類10：訶子、藏木香，提示該類具有調(diào)隆止痛的作用。因子分析得出8個(gè)公因子，大部分展示的公因子組成與聚類結(jié)果相似，但F1呈現(xiàn)的藥物組合規(guī)律不同于其他結(jié)果，其組合為風(fēng)濕止痛丸的核心藥物，具有清熱調(diào)隆、祛瘟解毒的功效[25]。決策樹分析顯示，藏木香、石榴子、毛訶子、渣馴、余甘子等五種藥材形成決策模型，該模型中出現(xiàn)的藏藥均已在頻數(shù)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、系統(tǒng)聚類分析中得到體現(xiàn)，表明參與決策樹模型的藏藥具有一定的用藥規(guī)律意義。綜上，國(guó)醫(yī)大師尼瑪治療真布病無論從方劑和藥物關(guān)聯(lián)、聚類、藥性、決策模型均展現(xiàn)一共性用藥規(guī)律，都以干黃水類藥為主，然熱性“真布”病以清熱止痛、活血化瘀為主，注重隆的調(diào)節(jié)為治療原則，寒性以生胃火、行氣通脈并重的治法。本文以國(guó)醫(yī)大師尼瑪?shù)呐R床醫(yī)案為載體，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)和藏藥藥性理論分析了國(guó)醫(yī)大師尼瑪治療“真布”病的用藥規(guī)律和方劑藥性，其可反映真實(shí)的臨床用藥情況和接近患者的病情，揭示臨床用藥規(guī)律具有科學(xué)價(jià)值，為臨床開發(fā)藏藥新藥和治療“真布”病提供了用藥思路。