負荷阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者介入術后主要心血管不良事件影響的Meta分析

張群輝 馬駿 郭琰 王瑤 鐘俊達 黃建玉 姜文才 徐琳

1廣州中醫藥大學研究生院（廣州510045）；2中國人民解放軍南部戰區總醫院心血管內科（廣州510010）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種心血管急危重癥[1]，截止2016年我國ACS的患病人數達到1 100萬，死亡率城市為58.69/10萬，農村為74.72/10萬，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。ACS的治療方案主要包括經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）、他汀類藥物和抗血小板藥物等。目前歐美指南均推薦ACS 患者在入院時極早期應用他汀類藥物[2]。部分隨機對照研究和觀察性研究表明PCI 前應用負荷他汀類藥物不僅可以降低膽固醇，還可以減少30%的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）風險[3-5]。這得益于負荷他汀類藥物可改善血管內皮功能，減輕炎癥反應并使易損斑塊趨于穩定[6]。但部分學者持相反觀點，他們認為PCI 前予以負荷量的他汀類藥物（loading dose of atorvastatin，LDA）并不能改善ACS 患者預后，甚至風險大于獲益[7]。現負荷阿托伐他汀鈣片與ACS 患者預后關系不具有一致性。因此，本研究選取證據強度高、合計樣本量達21 181例的隨機對照研究，進行Meta分析，來探討負荷阿托伐他汀鈣片與ACS 患者預后的關系，旨在為ACS的臨床治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準（1）研究設計為隨機對照研究（randomized controlled trials，RCTs）；（2）研究對象符合急性冠脈綜合征診斷標準；（3）負荷劑量的阿托伐他汀鈣片為80 mg，其他劑量的阿托伐他汀鈣片為＜80 mg；（4）研究的觀察指標為MACEs。

1.1.2 排除標準（1）綜述、個案報道、會議等無隨機分組，缺少對照的文獻；（2）存在錯誤的數據或數據不完整；（3）其他類型的研究設計或設計不嚴謹；（4）低質量的研究；（5）數據殘缺無法分析的文獻。

1.2 干預措施試驗組為80 mg阿托伐他汀鈣片治療組；對照組為＜80 mg阿托伐他汀鈣片治療組。

1.3 文獻檢索計算檢索Sinomed、CNKI、PubMed和EMbase 數據庫。收集LDA 對ACS 患者預后影響的隨機對照研究。檢索時間是建立數據庫至2019年3月31日。中文檢索式為：（阿托伐他汀OR 3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A 還原酶抑制劑OR 羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑）AND（急性冠脈綜合征OR 急性ST 段抬高型心肌梗死OR 急性非ST 段抬高型心肌梗死OR 不穩定性心絞痛）。英文檢索式為：[（atorvastatin）OR（statins）OR（hydroxyl methylglutaryl coenzyme-A reductase inhibitor）]AND[（acute coronary syndrome）OR（myocardial infarction）OR（unstable angina）]AND（randomized controlled trial）。

1.4 文獻篩選和質量評價由2位研究者（張群輝，王瑤）獨立篩選文獻，存在不同意見，則向第三方征求意見。RCTs 采用PRISMA 聲明推薦的風險評估工具對納入研究進行風險偏倚的評價[8]。文獻質量分為3級。A：滿足隨機方法、分配方案隱藏、盲法、隨訪標準，且方法學正確，則偏倚最小。B：隨機方法、分配方案隱藏、盲法、隨訪中有一項或多項標準部份滿足，則偏倚的可能性為中等。C：有一項或多項標準不滿足，則偏倚的可能性為高度。文獻質量評價表顯示，納入所有的研究中，16個研究的方法學質量為A，1個研究的方法學質量為B。見表1。

表1 納入研究的質量評價Tab.1 Quality assessment of involved studies

1.5 資料提取納入研究的數據提取包括作者姓名、發表日期、樣本量、隨訪時間。

1.6 結局指標的選擇MACEs，用風險比（risk ratios，RR）及其95%置信區間（confidence intervals，CI）對結局指標進行定量評價。

1.7 統計學方法采用Review Manager 5.3 統計軟件（The Nordic Cochrane Centre，The Cochrane Collaboration，Denmark）進行Meta分析。計數資料采用RR和95%CI。I2檢驗對納入研究進行異質性分析。當P＜0.10 或I2＞50%時，提示研究間存在異質性，應考慮異質性的來源，若仍存在，采用隨機效應模型進行分析。若P＞0.10 或I2＜50%時，則采用固定效應模型進行分析。通過逐一剔除任一研究，評價Meta分析結果的穩定性。用Stata 13.1 軟件（StataCorp，College Station，Tex）進行繪制森林圖，Begg 檢驗來進行發表偏倚檢驗。用敏感性分析來探索異質性來源。

2 結果

2.1 文獻檢索結果計算機檢索出自建立數據庫至2019年3月31日。初次檢索相關文獻共1 513篇。閱讀文獻題目和摘要排除1 447篇文獻，共收集文獻66篇，最后仔細閱讀全文進一步篩選，最終選出17篇文獻，共21 181例研究對象。納入研究的基本特征見表2。納入研究的風險偏倚見圖1。

表2 納入研究的基本特征Tab.2 Characteristic of involved studies

圖1 納入研究的風險偏倚圖Fig.1 Risk bias graph

2.2 LDA對ACS患者MACEs的影響共納入17篇文獻，共21 281例ACS患者，其中LDA組11 099例，Control組10 082例。其中LDA組 共970例 發生MACEs，Control組共1 219例發生MACEs。因為異質性檢驗結果I2=47%，P=0.02，說明存在一定的異質性，所以采用隨機效應模型進行分析。文獻的合并分析結果表明，與Control組相比，LDA 可顯著降低ACS患者MACEs的發生（RR=0.72，95%CI：0.62～0.84，圖2）。行Egger 檢驗示P= 0.040，而Begg 檢驗中Pr ＞|z| = 0.048，提示存在一定的發表偏倚。敏感性分析：將納入的17項研究逐一刪除，總效應量無明顯變化，I2無明顯變化，故本研究的穩定性較好。

圖2 LDA 治療對ACS 患者MACEs 影響的森林圖Fig.2 Effect of LDA on MACEs in ACS patients

3 討論

本研究共納入17篇中、英文隨機對照研究，共21 181例患者。與Control組相比，ACS 患者行PCI前予以負荷阿托伐他汀可顯著減少MACEs。Egger、Begg 檢驗均提示存在一定的發表偏倚。敏感性分析結果提示納入研究的穩定較好，結果可靠。

他汀類藥物的應用對ACS 患者的獲益是明確的。從機制上來看他汀除了降低血脂水平外，還在抗炎、血小板反應性、心肌細胞壞死標志和微血管堵塞等方面發揮作用[25-28]。既往研究[29]發現負荷他汀可減少心梗面積或減少特異性心肌標志物，從長遠角度來看可減少MACEs。數據顯示負荷他汀在30 d 內降低44%的MACEs 風險[7]。也有研究顯示負荷阿托伐他汀鈣片可顯著提高非ST-段抬高型心肌梗死患者的左心室射血分數[30]。本研究納入的文獻均未報道這項參數，未得到上述結果。JANG 等[14]對急性ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 術前進行負荷阿托伐他汀鈣片，術后隨訪1個月，發現這些患者對這種治療方案的耐受性和安全性較好并且其心功能得以改善。MARK 等[21]和PATTI 等[23]的研究雖然也得出同樣的結果，但與PRITI 等[10]的研究結論相反。這可能與各研究納入人群的種族差異相關。一方面PATTI 等[23]研究的是意大利人，而PRITI 等[10]研究的是印度人。這兩種人群的生活方式差異大，醫療水平差距大。另一方面，前兩者的樣本量比后者多1.5倍，得出陽性結果的可能性會更大。與其他兩項研究相比，PATTI 等[23]的研究進行了4.9年的隨訪，出現陽性結果和硬性終點的機會將更多。此外，JANG 等[14]研究人群包括中國人和韓國人，其研究結果顯示負荷阿托伐他汀鈣片不會減少MACEs的發生。綜上所述負荷他汀類藥物這種治療方案可能對亞洲人群不適用[31]。此外，一項來自巴西的大型RCT 研究也表明負荷阿托伐他汀鈣片并未減少MACEs[7]。另一項隨訪30 d的研究也未得到陽性結果[32]。從上述研究來看MACEs的減少可能與樣本量的大小、隨訪時間的長短相關。本研究結論與MA 等[33]的保持一致。他汀類藥物用藥安全性來說，雖然負荷阿托伐他汀組和傳統治療組均存在谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶和肌酸激酶等參數升高的情況，但負荷他汀組和對照組的差異均無統計學意義。換言之，納入研究中負荷他汀的安全性尚可[33-36]。

雖然本研究共納入17項RCTs，樣本量為21 181例，樣本量較既往研究大。此外MACEs 有明確的定義，結果證實負荷他汀可改善ACS 患者的預后，安全性和有效性可。但仍存在以下局限性：（1）納入研究包括中文和英文，雖然都是RCT，但納入人群差異大，未進行亞組分析。（2）納入研究的隨訪時間差別大，大部分研究的隨訪時間為1個月，2項研究的時間長并且樣本量大。這可能對結局指標直接造成影響。如果延長隨訪時間，得到的MACEs 結果可能更可靠。（3）雖然本研究的結局指標只有1項，但該指標綜合了多種結局，得出了預想的結局。若將結局指標細化，結果可能存在差異。（4）發表偏倚檢查時，發現漏斗圖不對稱，提示存在一定的發表偏倚。

總之，根據本研究結果來看，負荷阿托伐他汀鈣片確實能減少MACEs，其安全性和有效性可。但仍需要高質量的臨床研究不斷驗證，并延長隨訪時間，可獲得更豐富的臨床數據。我國在這方面的臨床研究也需不斷豐富，為制定適應我國的臨床決策提供堅實的數據基礎。