肝臟剪切波彈性模量值與肝纖維化指標的相關性及其在Child-Pugh分級中的應用

王坤 張文曉 李保衛 王明輝 李高峰 盧艷敏

濱州醫學院附屬醫院1超聲醫學科，2臨床營養科（山東濱州256603）

肝硬化是許多慢性肝病的共同病理結局，臨床上按照Child-Pugh分級將肝硬化分為A、B、C 三級。Child-Pugh分級能夠系統評估肝硬化的肝臟功能的儲備情況、有效預測患者病情的嚴重程度及其預后，其是人工肝治療和肝移植手術病例選擇的重要依據[1]。目前臨床上診斷肝硬化的“金標準”為肝臟穿刺活檢后的病理診斷結果，但該方法為創傷性操作，且診斷重復性較差，部分患者及家屬難以接受[2]。目前臨床上應用于評估肝硬化程度的非創傷性檢查包括CT、MRI、肝臟血清纖維化指標等。近年來，隨著超聲新技術的不斷出現，超聲彈性成像因其簡便、無創以及能夠定量評估不同臟器的彈性數值使得該技術已成為評估臟器彈性程度的診斷技術，已被廣泛應用于臨床協助診斷疾病[3-4]。為了克服Child-Pugh分級標準的不足，近年來臨床上聯合其他指標或診斷手段對肝硬化患者的肝臟儲備功能進行綜合評價成為研究的熱點。本研究以患者病理組織學活檢為標準，應用剪切波彈性成像技術定量檢測肝臟彈性模量值，探討彈性模量值與肝硬化患者Child-Pugh分級及肝纖維化指標的相關性，探討SWE 在評估肝硬化患者嚴重程度及肝臟儲備評估的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年5月至2018年2月在在濱州醫學院附屬醫院就診的乙肝后肝硬化患者135例，男77例，女58例，中位年齡41歲（19～65歲）。乙肝肝硬化診斷標準符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》[5]，排除其他疾病所致肝硬化患者。135例患者均行病理組織學活檢診斷為肝硬化。病理學診斷參考2001版病毒性肝炎防治方案中慢性肝炎病理分級分期，肝臟纖維化分期分為S0-S4。根據Child-Pugh 肝功能分級將就診患者分為A 、B 、C 三級，A級48例，B級45例，C級42例，三組患者中性別、年齡差異無統計學意義。本課題已經本院醫學倫理委員會的批準，所有納入的患者知情同意參加該項研究。

1.2 方法采用Surpersonic Aixplorer型彩色多普勒超聲診斷儀，SC6-1型凸陣探頭，頻率1～6 MHz。患者平臥，右上肢上舉，將探頭置于受檢者右鎖骨中線第4～5 肋間進行二維掃查。獲得清晰聲像圖后，切換至SWE 模式，選定取樣框（右肝包膜下約1 cm的肝實質），囑患者屏氣，靜置3 s，以顏色充滿取樣框90%以上且圖像穩定為成功，在成像區域內選取直徑2 cm的圓形定量檢測區域，存圖。

同一患者采用相同方法重復5次，取5次的平均值。測定患者的血清透明質酸、Ⅲ型前膠原肽、層黏連蛋白、Ⅳ型膠原。

1.3 統計學方法采用SPSS 22.0 軟件進行統計學處理，符合正態分布資料計量資料采用（）表示，多組比較采用單因素方差分析，變量間的相關分析采用Pearson 直線相關分析。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析彈性模量值與Child-Pugh 肝功能分級、肝纖維化指標的靈敏性、特異性，并利用ROC 確定各肝硬化分級對應的彈性模量值與肝纖維化4項指標的約登指數。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝纖維化不同病理分期彈性模量值比較135例乙肝后肝硬化患者的肝臟不同纖維化病理分期的彈性模量值見表1。肝臟不同纖維化分期的彈性模量值差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 肝臟不同纖維化分期彈性模量值Tab.1 Modulus of elasticity in different stages of liver fibrosis x±s

2.2 不同Child-Pugh分級間彈性模量值及各項纖維化指標的比較不同Child-Pugh分級間患者的彈性模量值及纖維化指標差異有統計學意義（表2）。

2.3 彈性模量值與Child-Pugh分級及血清肝臟纖維化指標的相關性彈性模量值與Child-Pugh分級、HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 均呈正相關（r= 0.812、0.767、0.778、0.792、0.683，P＜0.05）。

2.4 EI彈性模量值與血清肝臟纖維化指標的ROC曲線不同Child-Pugh分級患者的彈性模量值與血清肝臟纖維化指標的敏感性、特異性、約登指數、ROC 曲線下面積見表3，其中Child A級、Child B級、Child C級肝硬化患者的ROC 曲線見圖1、圖2、圖3。研究結果顯示，彈性模量值的ROC曲線下面積大于血清肝臟纖維化指標，其中在Child C級時ROC 曲線下面積最大，達到0.956。

表2 不同Child-Pugh分級彈性模量值與肝纖維化4項指標值比較Tab.2 Comparison of EI value of different Child-Pugh grading and four indexes of liver fibrosis ±s

表2 不同Child-Pugh分級彈性模量值與肝纖維化4項指標值比較Tab.2 Comparison of EI value of different Child-Pugh grading and four indexes of liver fibrosis ±s

分級Child A Child B Child C F 值P 值彈性模量值（kPa）8.956±3.372 12.576±3.478 15.756±8.785 30.102＜0.001 HA（ng/mL）445.23±89.78 599.87±187.22 793.67±156.32 29.234＜0.001 LN（ng/mL）120.54±29.12 156.23±28.78 190.48±20.36 28.785＜0.001 PCⅢ（ng/mL）146.21±29.85 203.86±56.41 323.46±88.47 27.623＜0.001Ⅳ-C（ng/mL）97.85±38.41 168.74±44.12 201.53±31.23 28.142＜0.001

表3 EI 值與血清肝臟纖維化指標的比較Tab.3 Comparison of EI value and liver fibrosis index in serum%

圖1 EI 值和肝臟纖維化指標的ROC 曲線（Child A級）Fig.1 EI and ROC curve of liver fibrosis（Child grade A）

圖2 EI 值和肝臟纖維化指標的ROC 曲線（Child B級）Fig.2 EI and ROC curve of liver fibrosis（Child grade B）

圖3 EI 值和肝臟纖維化指標的ROC 曲線（Child C級）Fig.3 EI and ROC curve of liver fibrosis（Child grade C）

3 討論

肝硬化為一種常見的全球性疾病，乙型肝炎病毒引起的肝硬化是我國肝硬化比較常見的類型[6]。肝硬化是一種慢性、進行性、彌漫性的病變，其在早期缺乏特異性，隨著疾病的發展晚期會出現較多的并發癥，終末期的肝臟病變其治療較為困難，患者的死亡率較高[7-8]。正確及時評估肝硬化的程度及肝臟儲備功能對臨床醫師掌握患者病情、判斷患者預后至關重要[9-10]。

目前臨床上診斷評估肝硬化程度的金標準為肝臟組織的穿刺活檢。但是肝組織穿刺活檢為有創操作，存在一定的風險及并發癥，不易被患者接受，肝臟穿刺活檢不適宜重復操作，因此不能進行病程的動態觀察。此外由于肝臟纖維化分布不均勻導致取樣誤差，進而影響病理結果判斷的準確性。因此作為隨訪或者療效觀察指標來說，肝臟穿刺活檢不是最佳選擇。因此尋求一種無創、高效、早期客觀的評估肝臟纖維化的方法成為近年來研究的熱點[11]。研究[12-13]表明肝臟纖維化四項指標有助于肝臟纖維化的診斷，可用于評價肝臟纖維化程度，但其對早期肝臟纖維化的程度及評估其分級缺乏特異性。無創性檢測方法中，超聲彈性測定可以對肝臟纖維化進行診斷及檢測，彈性成像對肝臟組織硬度的測定結果相對來說比較客觀。相關研究結果顯示肝臟彈性成像能夠反映肝臟質地硬度的差異，其診斷纖維化優于超聲造影[14]。另有研究[15-16]認為超聲彈性成像有望部分代替有創的肝臟穿刺活檢，能夠診斷肝纖維化，指導臨床的治療、治療效果的評價及對患者進行動態的檢測。SWE 技術是目前最新一代的彈性成像技術，相關研究顯示SWE 技術能夠客觀反映肝臟硬度，在肝臟彈性的定量中重復性及穩定性好[17]。我們通過研究發現不同肝臟纖維化分期的肝臟彈性模量值存在差異，隨著分期的增加，彈性模量值增高，并且肝臟彈性模量值與肝臟纖維化指標存在正相關，可見肝臟彈性模量值在定量評估肝臟纖維化方面存在較好的臨床價值。筆者通過研究發現乙肝后肝硬化患者的彈性模量值與HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C均呈正相關。王利慧等[18]研究發現通過SWE測得肝臟硬度值與血清肝纖維化指標（PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA）存在顯著的相關關系，彈性模量值與血清學指標在判斷肝組織病理分級分期上存在一致性。本研究結果與此一致。所以，可應用SWE 技術與肝纖維化指標的相關性來評價肝硬化的程度。本研究中隨著肝硬化程度的增加，彈性模量值及血清肝纖維化指標的ROC 曲線下面積也增加，由此得出兩者對肝硬化程度的評估效果均較好，尤以彈性模量值更能準確地定量評估肝臟的硬化程度。

目前臨床上評估肝硬化患者肝臟儲備功能的方法為Child-Pugh分級，包括五個指標：白蛋白、總膽紅素、腹水、肝性腦病和凝血酶原時間，其本身存在局限性，五項指標不能夠全面的反映肝臟儲備能力及患者肝功能的整體清理，另外某些判定指標受主觀因素影響較大[19-20]。為了克服該分級方法的缺陷，臨床上聯合其他指標或手段對肝臟儲備功能進行評估成為研究的熱點問題[21-22]。超聲彈性成像的出現使其成為可能。有研究指出患者的肝臟硬度與門靜脈壓力呈正相關，測定肝臟的硬度可以預測門脈壓力。但是通過SWE 技術評估肝功能儲備情況的研究較少。我們通過研究發現隨著Child-Pugh分級與患者肝臟彈性模量值存在高度相關性，并且隨著分級的增加，肝臟彈性模量值也隨之增高，即患者肝功能越差，其肝臟硬度約大。

綜上所述，SWE 技術具有無創、無痛并且能夠定量檢測患者的肝臟彈性模量值評估其肝硬化的程度，并且我們通過研究發現彈性模量值與Child-Pugh分級存在相關性，因此能夠在一定程度上評估肝功能的儲備情況。但是由于筆者選擇的病例數較少，所選的病例為乙肝后肝硬化患者，對一些影響肝臟彈性模量值得因素未能完全排除，還需多中心、大樣本的研究支持。筆者相信通過研究的更加深入，該技術會得到廣泛的應用，甚至能夠成為評估肝臟儲備功能的一個重要指標。