安羅替尼聯合放療治療復發難治小細胞肺癌1例報告及文獻復習

劉 慧，馬云飛，劉百龍，劉 敏

(吉林大學第一醫院放療科，吉林 長春 130021)

肺癌已經成為世界范圍內死亡率最高的惡性腫瘤[1-2]，其中小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)占14%[3]。SCLC倍增速度快，早期即可出現遠處轉移。絕大多數SCLC初診時有血行轉移，僅1/3患者就診時為局限期。SCLC雖然對放化療高度敏感，但易復發轉移[4]。廣泛期SCLC患者5年生存率<10%。對于多線化療失敗或無法耐受化療的患者，亟待尋求新的治療策略。安羅替尼作為國產自主研發的高選擇性多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要通過抑制血管內皮細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)、纖維母細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)和原癌基因c-Kit發揮抗腫瘤作用。安羅替尼聯合放療應用于SCLC治療少有報道。本文作者報道1例3線化療后進展迅速且耐受性差的廣泛期SCLC，腫瘤快速進展導致患者嚴重呼吸困難，無法平臥實施放療，應用安羅替尼聯合胸部放療達到了理想的腫瘤控制效果，患者生活質量提高。本文作者結合相關文獻復習，探討安羅替尼應用于SCLC的臨床療效，為不能耐受化療或化療失敗晚期SCLC患者的治療提供新思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，女性，70歲，既往高血壓病史20年，最高血壓達190/110 mmHg,口服纈沙坦降壓治療，血壓控制在140/90 mmHg。2型糖尿病4年，應用諾和靈30R，早18 U，晚12 U，空腹血糖控制在6.0 mmol·L-1，餐后血糖控制在10.0 mmol·L-1。2018年1月因“咳嗽、氣短1個月”行肺部CT檢查示：左肺門占位性病變及左肺上葉舌段、下葉阻塞性炎癥。后就診于某醫院，行穿刺取病理提示左肺小細胞癌，免疫組織化學：CD56(+), P63(-),Syn(+), TTF-1(+), Ki-67(+90%)。

1.2 放射性粒子植入2018年1月13日患者于當地醫院行放射性粒子植入治療(125I)(左肺門腫瘤處，55粒)。

1.3 化 療2018年1月16日患者就診于吉林大學第一醫院腫瘤中心，肺部CT檢查示：左肺門區占位性病變，侵及左主支氣管及左肺各葉支氣管，繼發阻塞性肺不張及炎癥，其內極高密度影，左側液氣胸；左側胸膜多發結節影，考慮轉移。診斷為左肺小細胞癌(T2N1M1a)、胸膜轉移。因左側液氣胸給予胸腔閉式引流，其后給予1個療程EP方案化療(2018年1月19日結束)。患者依從性差，未按時返院繼續化療。2018年8月因“進行性呼吸困難1周”再次就診于本院腫瘤中心，行肺部CT檢查提示左側胸腔積液量增加，給予胸腔穿刺引流，胸水脫落細胞檢測發現高度可疑未分化小細胞癌細胞。2018年8月19日給予EP化療1個療程，患者呼吸困難明顯減輕。因患者化療耐受性和依從性差，后化療方案更換為單藥伊立替康1個療程(2018年10月19日結束)。間歇期反復粒細胞及血小板降低，不能按時完成化療，并出現疾病進展，咳嗽及呼吸困難加重，遂更換化療方案為單藥白蛋白紫杉醇，并完成5個療程用藥，5個療程后呼吸困難消失。末次化療結束時間為2019年3月6日。

1.4 胸部放療聯合安羅替尼2019年3月21日患者轉入放療科第2天即出現喘息，經抗炎解痙等對癥支持治療未見明顯緩解，全身PET-CT檢查示：左肺門見多發高密度粒子植入影，其邊緣放射性攝取略增高，標準攝取值(standardized uptake value,SUV)最大值2.9。左肺上葉支氣管開口見放射性攝取增高結節，范圍為2.9 cm×2.1 cm，SUV最大值為6.6，遠端部分肺組織體積縮小、密度增高，放射性攝取不高。雙肺門及縱膈(2R、3、4R、4L、5、7、8和9L組)見放射性攝取增高淋巴結，較大者為4.3 cm×2.5 cm，SUV最大值為6.7，部分病灶與相鄰血管分界欠清(圖1，見插頁六)。雙側胸腔內見液體密度影。心包腔內見液體密度影。診斷意見為肺癌化療及粒子植入術后：①左肺門符合粒子植入術后改變，邊緣代謝略增高，考慮腫瘤活性殘留；左肺上葉支氣管開口高代謝結節，為中心型肺癌，遠端阻塞性部分肺不張；②雙側肺門及縱膈多發淋巴結轉移癌，部分病灶與相鄰血管分界欠清；③雙側胸腔積液，心包積液。計劃盡快給予胸部放療，靶區包括大體腫瘤體積(gross tumor volume,GTV)：左肺病灶、雙側肺門和縱膈內腫大淋巴結。考慮擺位誤差及呼吸運動，GTV適當外擴形成計劃大體腫瘤體積(planning gross tumor volume,PGTV)，擬給予60 Gy/2 Gy/30 f放療。患者喘憋嚴重，放療期間隨時存在窒息風險，充分告知患者家屬，征得家屬知情同意后在TrueBeam下放療(因病情兇險，定位時已確定治療等中心，暫不予以復位，直接放療以求盡快緩解癥狀)。攜帶氧氣瓶吸氧，治療前予以5 mg地塞米松靜脈注射。放療4 Gy/2 f后患者呼吸困難無好轉，加用安羅替尼12 mg，每日1次口服。靶區劑量6 Gy/3 f、口服安羅替尼3 d后患者喘息明顯好轉，可平臥。患者訴頭暈，血壓168/80 mmHg，考慮與安羅替尼有關,且患者呼吸困難明顯緩解，可平臥保證放療安全實施，故停用安羅替尼，繼續放療，放療前無需再靜脈注射地塞米松。放療12 Gy/6 f，重新定位，重新制定放療計劃。放療38 Gy/19 f時呼吸困難消失，復查肺CT示左肺原發灶及轉移淋巴結明顯縮小(圖2)。考慮患者轉入時突發呼吸困難，病情緊急，當時立即給予放療，無法行體膜固定，脊髓受量可能偏高，目前放療效果較好，結合年紀較大，體質較弱，基礎疾病較多，故在放療劑量50 Gy/25 f時終止放療。治療中除2度放射性食管炎外，無明顯不良反應。放療后40 d復查肺部CT提示病灶進一步縮小(圖3)。

1.5 隨 訪放療后1個月余于本院腫瘤中心繼續全身治療。

A:Aortic pulmonic window;B:Hilar level.

圖2 復發難治SCLC患者應用安羅替尼3 d和外照射38 Gy/19 f后肺部CT影像

Fig.2 Images of thoracic CT of patient with recurrent and refractory SCLC after treated with anlotinib for 3 d and thoracic radiotherapy of 38 Gy/19 f

A: Aortic pulmonic window;B: Hilar level.

Fig.3 Images of thoracic CT of patient with recurrent and refractory SCLC at 40 d after radiotherapy

2 討 論

SCLC是高度惡性腫瘤，易早期轉移，約70%患者在確診時腫瘤已是局部晚期或有擴散，早期行手術治療的患者很少，局限期標準治療模式是放化療綜合治療，而廣泛期常采用全身化療，對化療敏感者，如果遠處轉移病灶得以控制，可以給予胸部放療。 JEREMIC等[5]將廣泛期SCLC 經3周期EP方案化療、遠處轉移病灶獲得完全緩解后的患者分為2組：一組繼續行EP方案化療，另一組行加速超分割胸部放療(54 Gy/36 f/18 d)聯合依托泊苷及卡鉑化療，結果顯示：加入胸部放療提高了中位總生存期(17個月vs11個月)。本研究中患者因惡性胸腔積液分期為廣泛期，在胸水控制和多線化療耐受性差的情況下，給予積極的胸部放療是一種適合的選擇。該患者初治時即2018年1月13日于當地醫院行放射性粒子植入治療(碘125)(左肺門腫瘤處，55粒)，現間隔14個月，行外照射安全。

有效治療的前提是準確的診斷和分期。由于SCLC是高代謝的腫瘤，PET-CT檢查較單純的CT檢查能提高SCLC分期的準確性[6-8]。行PET-CT檢查后，19%的SCLC患者分期由原來的局限期上升為廣泛期，僅8%的SCLC患者分期由原來的廣泛期降期為局限期[9]。但PET-CT檢查不能替代核磁平掃及增強對于顱內情況的評估。該患者放療前行全身PET-CT檢查，提示肺內原發灶及雙側肺門、多發縱膈淋巴結腫大，已造成雙側主氣道的壓迫，需要快速控制腫瘤緩解癥狀。

盡管目前放化綜合治療較以往治療提高了SCLC患者的生存率，但SCLC的預后仍較差，尤其是對于廣泛期或復發患者。近年來，靶向治療的進展引領了Ⅳ期非小細胞肺癌治療策略的重大變革。但SCLC的主要驅動基因并不明確，尚未取得突破性進展，治療策略相對局限。晚期復發的SCLC治療非常困難，3線治療的客觀反應率(objective response rate,ORR)不足30%，中位生存期僅為4.0～5.0個月，亟待尋求新的治療策略。SCLC患者血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平高，VEGF與VEGFR通路介導了腫瘤的血管生成，且與疾病進展、治療抵抗及預后不良密切相關[10-11]。鹽酸安羅替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制VEGFR1(IC50:26.9 nmol·L-1)、VEGFR2(IC50:0.2 nmol·L-1)、VEGFR3(IC50:0.7 nmol·L-1)、c-Kit(IC50:14.8 nmol·L-1)和PDGFR的激酶活性，抑制腫瘤血管生成。2018年5月鹽酸安羅替尼在我國獲批上市，基于ALTER0303的研究結果，其適應證已獲批為2線及以上化療后失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌[12]。在復發難治SCLC的治療中，安羅替尼也展現了很好的療效。ALTER1202是評價安羅替尼用于復發性SCLC 3線及以上治療的隨機、雙盲和多中心Ⅱ期研究，其納入了全國11個中心的120例患者，均為病理學確診的、復發的SCLC 患者，既往至少接受過2種系統性化療方案治療的3線及以上患者，美國東部腫瘤協作組 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體力狀況(performance status，PS)評分0～2。治療組給予安羅替尼12 mg，每日1次口服，連續口服2周停1周為1周期，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應，結果顯示：與安慰劑比較，安羅替尼延長了患者無進展生存期(progression-free survival,PFS)(4.1個月vs0.7個月，P<0.01)。進一步分層分析，無論患者年齡、ECOG評分、疾病分期(局限期或廣泛期)、1線治療后復發類型、既往化療療效、腦轉移存在與否、安羅替尼是3線還是3線以上治療，安羅替尼組療效均明顯優于安慰劑組，且疾病控制率(disease control rate,DCR)明顯提高。安全性可耐受，實驗組中有96.3%的患者安羅替尼未減量[13]。因此，安羅替尼給復發難治的SCLC 患者帶來了新的希望。而抗血管生成藥物聯合放療能發揮1+1>2的作用。抗血管生成藥物能夠提高腫瘤細胞的放療敏感性，其機制主要包括以下2個方面：①抗血管生成藥物可以使腫瘤內異常、無功能的血管“正常化”，使得腫瘤內氧飽和度增加[14-18]，提高放療敏感性；②VEGF促進內皮細胞增殖和生存，抗血管生成治療可以促進內皮細胞死亡[19]。放療后殘存的內皮細胞是腫瘤復發的根源之一，因此促進內皮細胞死亡，可進一步減少放療后的局部復發，提高放療局控率[20]。安羅替尼作為高效的抗血管生成藥物，與放療聯合可發揮更好的療效。本例患者由于腫瘤進展迅速，壓迫主氣道造成患者呼吸困難，無法平臥，放療無法安全進行，安羅替尼發揮了很好的作用，腫瘤有所退縮，癥狀減輕，患者可以平臥保證放療安全實施，給放療贏得了時機，從而達到了最佳的腫瘤控制。

關于藥物安全性方面，安羅替尼作為一種小分子靶向藥物，口服生物利用度高，半衰期長，血藥濃度穩定，21 d方案出現的毒性患者可耐受。在ALTER0303研究中最常見的不良反應包括高血壓、乏力、厭食、甘油三酯和膽固醇升高以及手足綜合征。安羅替尼組3級及以上的不良反應中最常見的有高血壓(13.6%)、低鈉血癥(8.2%)和γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)升高(5.4%)，有3例患者因為出現不能耐受的高血壓而減量至10 mg·d-1或8 mg·d-1[5]。本例患者有高血壓和糖尿病多年，血管基礎條件差，平時血壓控制尚可，口服安羅替尼3 d后出現頭暈，血壓升高至168/80 mmHg，口服降壓藥已無法平穩降壓，考慮到患者70歲，年齡較大，體質弱，經過多線化療后機體抵抗力下降，自我調節能力差，且患者目前呼吸困難基本消失，可平臥，影像學檢查見肺部病灶縮小、對氣道的壓迫解除，已為放療的安全實施創造了最佳條件，故停用安羅替尼，繼續放療。盡管安羅替尼應用的時間短，但放療過程中安羅替尼的加入改善了療效，患者原發病灶得到控制，氣道壓迫癥狀得以快速緩解。

綜上所述，對于多線化療失敗或無法耐受化療的廣泛期SCLC患者，安羅替尼聯合放療取得了較好的療效，為晚期SCLC提供了新的治療機會，在未來，期待更多的臨床研究來探索安羅替尼與放療聯合的療效及安全性，以期獲得良好的腫瘤控制并轉化為生存獲益。