以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的妊娠期新型冠狀病毒肺炎診治體會(huì)

劉 羽，任 雪，孫 越，楊晨曦，許 茜

(1.山東省青島市婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科， 山東 青島 266000；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤婦科，吉林 長(zhǎng)春 130021；3.山東省青島市婦女兒童醫(yī)院生殖科，山東 青島 266000)

新型冠狀病毒肺炎自2019年12月爆發(fā)以來(lái)，從湖北省武漢市開(kāi)始迅速蔓延，且確診病例數(shù)仍不斷增加。截至2020年2月24日國(guó)內(nèi)報(bào)道確診病例77 056例，死亡2 446例，確診病例病死率約為3.1%。新型冠狀病毒肺炎已波及國(guó)內(nèi)多個(gè)省市及全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。2020年2月11日世界衛(wèi)生組織(WHO)總干事譚德塞在瑞士日內(nèi)瓦宣布將新型冠狀病毒肺炎命名為 COVID-19(coronavirus disease 2019)。COVID-19主要由于感染2019新型冠狀病毒(SARA-CoV-2)所致，SARA-CoV-2屬于β屬的單股正鏈RNA冠狀病毒，與嚴(yán)重急性呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒(MERS-CoV)近源[1]，主要通過(guò)空氣、飛沫和接觸傳播，在相對(duì)密閉的環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經(jīng)氣溶膠傳播可能，傳染性強(qiáng)。COVID-19屬于乙類(lèi)傳染病，但目前國(guó)家規(guī)定需要按甲類(lèi)傳染病管理。COVID-19患者以發(fā)熱、干咳和乏力為主要臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者出現(xiàn)鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹瀉等癥狀[2]。COVID-19潛伏期為1～14 d，多為3～7 d，潛伏期亦有傳染性。重癥COVID-19患者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙，甚至多器官功能衰竭。現(xiàn)經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療，治愈率明顯升高。目前有關(guān)妊娠期COVID-19少有報(bào)道，本文作者分析1例以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的妊娠期COVID-19患者的診治過(guò)程，為妊娠期COVID-19的正確診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2020年2月12日山東省青島市婦女兒童醫(yī)院收治1例以腹瀉和惡心等消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的普通型COVID-19患者，女性，38歲，因“停經(jīng)30+2周，腹瀉、惡心3 d”入院。2020年2月2日孕婦無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹瀉和惡心等急性胃腸道感染癥狀，腹瀉每日3次，黃色稀水便，無(wú)便血，無(wú)發(fā)熱、干咳、腹痛、胸悶和憋氣等表現(xiàn)，輕微乏力，胎動(dòng)正常，未診治。2020年2月5日就診于某醫(yī)院，因其有湖北省武漢市COVID-19患者密切接觸史，行咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測(cè):陽(yáng)性；肺部CT檢查提示：左肺下葉及右肺上、下葉見(jiàn)多發(fā)斑片影。確診為COVID-19。給予頭孢地尼口服、干擾素霧化和克力芝抗病毒治療以及阿泰寧(酪酸梭狀芽孢桿菌)和爽舒寶(凝結(jié)芽孢桿菌活菌)調(diào)節(jié)胃腸道菌群等治療。治療1周后腹瀉和惡心癥狀好轉(zhuǎn)。因胎兒因素于2020年2月12日轉(zhuǎn)入青島市婦女兒童醫(yī)院感染科隔離病房。流行病學(xué)史：2020年1月24日孕婦母親、兄嫂和2名侄子由湖北省荊州市公安縣來(lái)青島市探親，2020年2月4日孕婦哥哥和母親確診為COVID-19，已住院治療，孕婦的2名侄子和嫂子 SARS-CoV-2核酸檢測(cè)陰性，已居家隔離。既往史：體健，無(wú)心、肺、肝和腎重大疾病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病和腎炎等病史。個(gè)人史：發(fā)病前10 d有SARS-CoV-2感染者接觸史。婚育史：已婚，孕4產(chǎn)1；既往行人工流產(chǎn)3次；2013年足月順娩一女?huà)耄w質(zhì)量3 650 g，現(xiàn)體健。末次月經(jīng)：2019年7月15日，預(yù)產(chǎn)期：2020年4月22日。查體：體溫36.8℃，心率98 min-1，呼吸20 min-1，血壓 126/78 mmHg，身高161 cm ，體質(zhì)量80 kg，神清語(yǔ)利，查體合作。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。肺部：呼吸動(dòng)度一致，語(yǔ)顫均等。雙肺呼吸音略粗，未聞及濕口羅音。心臟聽(tīng)診未見(jiàn)異常，腹膨隆，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，四肢肌力正常，水腫(-)，病理征未引出。產(chǎn)科檢查：先露臀，浮入，胎心140 min-1，敏感宮縮，估計(jì)胎兒體質(zhì)量1 300 g。

1.2 輔助檢查2020年2月5日患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.5×109L-1，中性粒細(xì)胞百分比78.8%,淋巴細(xì)胞百分比15.2%,C-反應(yīng)蛋白11.28 mg·L-1，降鈣素原(procalcitonin,PCT)、凝血常規(guī)和肝腎功未見(jiàn)異常。2020年2月8日患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.7×109L-1，中性粒細(xì)胞百分比66.5%，淋巴細(xì)胞百分比26.2%，C-反應(yīng)蛋白7.28 mg·L-1， PCT 0.12 μg·L-1。2020年2月7日胸部CT檢查顯示:左肺下葉及右肺上、下葉見(jiàn)多發(fā)斑片影(圖1A)，明確診斷：COVID-19。2020年2月11日患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)11×109L-1，中性粒細(xì)胞百分比 74.3%，淋巴細(xì)胞百分比 18.8%，C-反應(yīng)蛋白1.12 mg·L-1， PCT 0.11 μg·L-1。2020年2月11日胸部CT檢查顯示:雙肺紋理清楚，結(jié)構(gòu)好，雙肺見(jiàn)多發(fā)片狀磨玻璃影，邊界模糊(圖1B)。

1.3 治療結(jié)果2020年2月5日孕婦于就診醫(yī)院接受頭孢地尼、克力芝和干擾素霧化吸入等藥物治療。2020年2月12日轉(zhuǎn)入青島市婦女兒童醫(yī)院感染科隔離病房，完善相關(guān)輔助檢查，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)孕婦生命體征及胎兒宮內(nèi)安危。孕婦自述無(wú)不適，查體無(wú)異常，胎心、胎動(dòng)正常。2020年2月12日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.59×109L-1，中性粒細(xì)胞百分比73.0 %，淋巴細(xì)胞百分比18.0%，C-反應(yīng)蛋白0.8 mg·L-1;尿常規(guī)正常；凝血常規(guī)：凝血酶原時(shí)間12.40 s,D-二聚體1.09 mg·L-1;血生化檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT) 66.78 U·L-1，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST) 35.04 U·L-1，白蛋白31.19 g·L-1。胎心監(jiān)護(hù)有反應(yīng)型。青島市COVID-19專(zhuān)家組利用“互聯(lián)網(wǎng)+”技術(shù)手段會(huì)診：采取予單間隔離、空氣隔離、Ⅰ級(jí)護(hù)理、胎心監(jiān)護(hù)、生命體征監(jiān)測(cè)、鼻導(dǎo)管吸氧氣、克力芝和干擾素抗病毒治療、心理干預(yù)、補(bǔ)充鈣及多元維生素等治療措施。考慮患者生命體征平穩(wěn)，無(wú)腹瀉及惡心等消化道癥狀，頭孢地尼已連續(xù)應(yīng)用8 d，外周血分析正常，入院當(dāng)天停用頭孢地尼、阿泰寧和爽舒寶。入院當(dāng)天實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：肝酶升高，凝血功能異常，有肝臟受累可能，加之孕婦服用克力芝后惡心和嘔吐等癥狀較重，次日停用克力芝，給予中西醫(yī)結(jié)合治療。2020年2月14日呼吸道病原九項(xiàng)檢查結(jié)果：流感病毒A型IgM弱陽(yáng)性(±)，乙型流感病毒 IgM弱陽(yáng)性(±)，肺炎支原體 IgM陽(yáng)性(+) 。2020年2月19日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.57×109L-1，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.89×1012L-1，血紅蛋白124 g·L-1，血小板總數(shù)318×109L-1，中性粒細(xì)胞百分比75.4%，淋巴細(xì)胞百分比16.0%；血生化檢查結(jié)果：ALT 23.94 U·L-1，AST 15.45 U·L-1,乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH) 192.54 U·L-1;凝血常規(guī):凝血酶原時(shí)間11.10 s，部分凝血酶原時(shí)間22.70 s，D-二聚體0.89 mg·L-1。2020年2月19日胎兒彩色多普勒顯示：晚孕，臀位，單活胎，符合孕周，余無(wú)異常。胎心監(jiān)護(hù)有反應(yīng)型。2020年2月19日復(fù)查胸部CT結(jié)果顯示：雙肺支氣管血管束增粗，右肺下葉及左肺胸膜下示少許索條狀及磨玻璃樣密度增高影(圖1C)。

A:2 d after treatment;B:6 d after treatment;C:14 d after treatment.

2020年2月13日患者咽拭子核酸檢測(cè)(-)，痰液核酸檢測(cè)(+)，糞便核酸檢測(cè)(-)，尿液核酸檢測(cè)(-)，陰道分泌物核酸檢測(cè)(-)，痰液IgM抗體(+)、血液IgM抗體(+); 2月16日患者咽拭子核酸檢測(cè)(-)，痰液核酸檢測(cè)(-)，糞便核酸檢測(cè)(-)，尿液核酸檢測(cè)(-)，陰道分泌物核酸檢測(cè)(-)，痰液IgM抗體(-)、血液IgM抗體(+); 2月20日患者咽拭子核酸檢測(cè)(-)，痰液核酸檢測(cè)(-)，糞便核酸檢測(cè)(-)，尿液核酸檢測(cè)(-)，陰道分泌物核酸檢測(cè)(-)，痰液IgM抗體(-)、血液IgM抗體(+)。2020年2月20日孕婦各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，痰液及咽拭子病毒核酸檢測(cè)2次轉(zhuǎn)陰，肺部炎癥明顯好轉(zhuǎn)，胎心監(jiān)護(hù)有反應(yīng)型，共計(jì)住院15 d，母胎安全，治愈出院。

2 討 論

2.1 COVID-19的診斷方法目前COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)以國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》為依據(jù)。COVID-19主要以發(fā)熱、干咳和乏力為主要表現(xiàn)。CHEN等[3]報(bào)道99例COVID-19患者臨床表現(xiàn)中發(fā)熱占83%，咳嗽占82%，腹瀉占2%，極少部分COVID-19患者無(wú)呼吸道癥狀，以厭食、腹瀉、惡心和嘔吐等消化道癥狀為主要表現(xiàn)。本例患者為妊娠晚期孕婦，有明確流行病學(xué)史(孕婦哥哥和母親確診為COVID-19)，潛伏期10 d，自發(fā)病以來(lái)無(wú)發(fā)熱、干咳、胸悶和憋氣等呼吸道癥狀，以惡心和腹瀉等消化道癥狀為主。咽拭子核酸檢測(cè)陽(yáng)性，結(jié)合胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)均符合普通型COVID-19。如果臨床上遇見(jiàn)患者隱瞞流行病學(xué)史或醫(yī)生忽視流行病學(xué)史的問(wèn)診，未對(duì)該類(lèi)患者進(jìn)行咽拭子或痰液SARS-CoV-2核酸檢測(cè)，將以腹瀉和惡心為主訴就診的患者當(dāng)作普通感染性腹瀉病例處理，臨床極易漏診，可導(dǎo)致嚴(yán)重的院內(nèi)感染及聚集性發(fā)病，提醒醫(yī)務(wù)工作者必須予以足夠重視。

2.2 COVID-19患者以消化道癥狀為主要表現(xiàn)的原因SARS-CoV-2感染在人體內(nèi)引起的癥狀與SARS-CoV引起的癥狀相似。WAN等[4]研究發(fā)現(xiàn)：SARS-CoV-2 RBD的序列包括直接接觸血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)受體結(jié)合基序(RBM)，與SARS-CoV的序列相似，提示SARS-CoV-2 RBD也是以ACE2作為其受體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。SARS-CoV-2通過(guò) S1-蛋白與人 ACE2 受體結(jié)合進(jìn)入宿主細(xì)胞，感染人類(lèi)呼吸道上皮細(xì)胞。ACE2 不僅在肺細(xì)胞中表達(dá)，在消化道上皮細(xì)胞中也高表達(dá)，因此少部分感染者以消化道癥狀為主要表現(xiàn)[5]。本例患者潛伏期為10 d，本文作者認(rèn)為以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的COVID-19患者可能潛伏期長(zhǎng)于以呼吸道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)者。

2.3 孕婦行CT檢查的安全性問(wèn)題CT檢查用于篩查疑似COVID-19病例有重要作用,COVID-19患者早期呈現(xiàn)多發(fā)小斑片影及間質(zhì)改變，以肺外帶明顯，進(jìn)而發(fā)展為雙肺多發(fā)磨玻璃影和浸潤(rùn)影，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺實(shí)變，但胸腔積液少見(jiàn)[6]。COVID-19患者潛伏期長(zhǎng)短不一，感染后臨床癥狀輕重不同，臨床表現(xiàn)與CT檢查表現(xiàn)可能不符，部分患者CT檢查有明顯的影像學(xué)改變，但臨床并無(wú)呼吸道癥狀，故早期行CT檢查為COVID-19的及時(shí)診治提供了有力保障。由于妊娠期的特殊性，患者及醫(yī)生尤其關(guān)注CT等影像學(xué)檢查是否會(huì)對(duì)子代產(chǎn)生影響，譚虎等[7]在對(duì)《妊娠期與產(chǎn)褥期新型冠狀病毒感染專(zhuān)家建議》進(jìn)行解讀時(shí)提出：孕期進(jìn)行CT檢查是否對(duì)胎兒產(chǎn)生影響，主要取決孕周和輻射劑量，導(dǎo)致胎兒不良后果的最低輻射劑量一般為50～200 mGy，導(dǎo)致智力障礙的最低暴露劑量為610 mGy。胸部CT檢查1次，胎兒暴露輻射劑量?jī)H0.01～0.66 mGy，且目前孕婦處于孕晚期，CT檢查對(duì)于該孕婦相對(duì)安全，但也需要做好防護(hù)。

2.4 COVID-19患者的治療方案根據(jù)該患者癥狀、體征、COVID-19患者接觸史、咽拭子核酸檢測(cè)和胸部CT檢查表現(xiàn)等資料，符合普通型COVID-19,因患者肺炎感染發(fā)生于孕晚期，在充分告知患者及其家屬藥物治療及檢查相對(duì)安全性的同時(shí)，按照2020年2月5日國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第五版)》以及《妊娠期與產(chǎn)褥期新型冠狀病毒感染專(zhuān)家建議》給予中西醫(yī)結(jié)合治療，青桑合劑(肺炎Ⅳ號(hào)，每瓶250 mL) 50 mg, 口服,每日3次，療程7 d;滅菌注射用水2 mL+注射用重組人干擾素α-2a (因特芬)500萬(wàn)IU，霧化吸入，每日2次，療程累計(jì)10 d;克力芝200 mg,每片50 mg，每次2片,口服，每日2次，療程累計(jì)7 d。

2.5 痰液核酸檢測(cè)陽(yáng)性率優(yōu)于咽拭子和其他標(biāo)本治療過(guò)程中該患者各項(xiàng)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，肺部病灶明顯縮小局限，宮內(nèi)胎兒發(fā)育良好。治療期間分別進(jìn)行3次咽拭子、痰液、陰道分泌物、糞便和尿液SARS-CoV-2核酸檢測(cè)。痰液和咽拭子3次病毒核酸檢驗(yàn)結(jié)果顯示：①第1次咽拭子病毒核酸檢測(cè)陰性，而痰液核酸檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，提示咽拭子核酸檢測(cè)法有漏診風(fēng)險(xiǎn)，痰液病毒核酸檢測(cè)準(zhǔn)確率優(yōu)于咽拭子，與《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》為提高核酸檢測(cè)陽(yáng)性率、盡可能留取痰液的建議相吻合。②尿液、糞便和陰道分泌物病毒檢出率低，不推薦用于確診常規(guī)篩查。如果尿液、糞便行核酸檢測(cè)陽(yáng)性可作為確診的依據(jù)。近期鐘南山院士團(tuán)隊(duì)從COVID-19患者糞便和尿液中分離出SARS-CoV-2，提示該病毒有糞-口傳播可能，這對(duì)公共衛(wèi)生安全防控有重要的警示和指導(dǎo)意義。③研究[3]顯示：目前尚無(wú)證據(jù)表明妊娠晚期發(fā)生COVID-19的婦女會(huì)通過(guò)母嬰垂直傳播引發(fā)宮內(nèi)感染，該孕婦3次陰道分泌物核酸檢測(cè)均為陰性，可以為COVID-19孕婦安全陰道分娩提供佐證。

2.6 患者血清IgM抗體篩查可作為COVID-19疑似病例的篩查項(xiàng)目根據(jù)青島市COVID-19患者血清IgM抗體檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：感染SARS-CoV-2后3～7 d內(nèi)患者血清中IgM抗體陽(yáng)性表達(dá)。本文作者認(rèn)為此項(xiàng)檢查對(duì)快速篩查疑似病例有指導(dǎo)意義，缺點(diǎn)是無(wú)法用于確診COVID-19。另外，青島市婦女兒童醫(yī)院兒科對(duì)25例疑似患兒行COVID-19血清IgM抗體篩查時(shí)，發(fā)現(xiàn)2例患兒血清IgM抗體陽(yáng)性，而痰液病毒核酸檢測(cè)2次陰性，這可能與試劑盒穩(wěn)定性或交叉反應(yīng)抗體有關(guān)。

綜上所述，妊娠期婦女屬于特殊人群，孕期易發(fā)生各種并發(fā)癥，且病情進(jìn)展迅速，治療要在兼顧母嬰安全的前提下進(jìn)行。對(duì)疑似及確診COVID-19患者重點(diǎn)做好隔離。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)《黃帝內(nèi)經(jīng)》中早有記載，圣人“不治已病治未病，不治已亂治未亂”。醫(yī)生應(yīng)建議感染患者注意休息，加強(qiáng)飲食營(yíng)養(yǎng)，增加自身免疫力，并調(diào)節(jié)好心態(tài)，克服恐懼心理，堅(jiān)定戰(zhàn)勝疾病的信心。COVID-19屬于中醫(yī)“疫”病范疇，病因?yàn)楦惺堋耙哽濉敝畾狻Ｔ撛袐D屬普通型COVID-19，寒濕阻肺證，且以腹瀉和惡心為首發(fā)表現(xiàn)，早期和足療程的抗病毒藥物聯(lián)合青桑合劑(肺炎Ⅳ號(hào))等中西醫(yī)結(jié)合治療是孕婦痊愈、母兒健康的關(guān)鍵。阿泰寧和爽舒寶對(duì)改善腹瀉、糾正腸道微生態(tài)失衡、減少細(xì)菌移位和繼發(fā)感染有益。治療過(guò)程中不可忽視定期監(jiān)測(cè)藥物使用中的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化及不良反應(yīng)，并采取有效的防治措施。