急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI 術(shù)后血清分泌型卷曲相關(guān)蛋白5水平及預(yù)后

劉洪波，辛國勇，周浩浩

急性ST段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，ASTEMI）發(fā)病率近年來逐年升高[1]，特點(diǎn)為發(fā)病急、死亡率高，是心血管系統(tǒng)疾病患者死亡的主要原因之一[2-3]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）目前為ASTEMI最佳治療方法，可及時疏通病變血管，增加血液灌注，減少壞死心肌范圍，改善患者預(yù)后[4]，然而仍有部分患者發(fā)生主要心血管不良事件（MACE）[5]，因此及時評估ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后具有重要意義。但目前臨床上缺乏靈敏、準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物用于評估預(yù)后情況。Wnt拮抗劑分泌型卷曲相關(guān)蛋白（secreted frizzledrelated protein, SFRP）5可通過Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和炎性反應(yīng)[6-7]，ASTEMI發(fā)生發(fā)展與脂質(zhì)代謝障礙和炎性反應(yīng)密切相關(guān)。本研究分析SFRP5水平與ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后關(guān)系，以期為臨床評估患者預(yù)后提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2016年9月至2018年9月阜陽市人民醫(yī)院收治的219例擬行PCI術(shù)ASTEMI患者作為研究對象。根據(jù)《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[8]作出ASTEMI診斷。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①ASTEM發(fā)病12 h內(nèi)入院；②接受PCI術(shù)治療；③患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在心肌梗死或心力衰竭；②伴發(fā)嚴(yán)重肝、腎、心嚴(yán)重功能障礙；③伴有先天性心臟病；④既往有PCI手術(shù)史；⑤伴有肺動脈高壓。219例患者中男115例，女104例，平均年齡（64.83±5.83）歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）均值為24.84±3.25。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

抽取患者PCI術(shù)后12 h空腹外周靜脈血10 mL，4 000 r/min離心15 min，分離上層血清，置于冰箱待測。采用AU5800全自動生化分析儀（美國Beckman Coulter公司）檢測血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）以及空腹血糖（FBG）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等生化指標(biāo)。采用增強(qiáng)免疫比濁法檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP，試劑盒購自上海川至生物技術(shù)公司），電化學(xué)發(fā)光法檢測肌鈣蛋白（troponin,Tn）I（試劑盒購自武漢明德生物科技公司），LOGIO E9多普勒超聲（美國GE公司）檢測左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），酶聯(lián)免疫法檢測SFRP5（試劑盒購自江蘇江萊生物科技公司）。嚴(yán)格參照儀器和試劑說明書操作。

1.3 隨訪

通過電話隨訪或復(fù)診記錄ASTEMI患者PCI術(shù)后6個月內(nèi)預(yù)后情況。將發(fā)生MACE（包括非致死性再發(fā)心肌梗死、心絞痛癥狀反復(fù)發(fā)作、惡性心律失常、支架內(nèi)血栓形成、靶血管再次血運(yùn)重建、心力衰竭、腦卒中、心源性死亡），定義為預(yù)后不良[9]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用PASS 15軟件計算樣本量，Log-Rank法比較兩組間生存時間差異。采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料用卡方檢驗，以n（%）表示；Logistic回歸法分析影響ASTEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的因素。采用受試者特征曲線（ROC）分析3種模型評估ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后的效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后預(yù)后情況

PCI術(shù)后6個月，219例ASTEMI患者中共有27例（12.3%）發(fā)生MACE（預(yù)后不良組），其中8例（3.7%）心絞痛癥狀反復(fù)發(fā)作，9例（4.1%）非致死性再發(fā)心肌梗死，3例（1.4%）腦卒中，2例（0.9%）靶血管再次血運(yùn)重建，4例（1.8%）惡性心律失常，1例（0.5%）心源性死亡；192例未發(fā)生MACE（預(yù)后良好組）。

2.2 患者臨床資料比較

預(yù)后不良組與預(yù)后良好組患者在性別、年齡、BMI、吸煙、TC、HDL-C、LVEF方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），冠狀動脈病變支數(shù)、FBG、收縮壓、舒張壓、TG、LDL-C、hs-CRP、TnI、CK-MB和美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床資料比較 n（%）, x±s

2.3 術(shù)后SFRP5水平比較

預(yù)后不良組、預(yù)后良好組患者血清SFRP5水平分別為（19.36±4.31） ng/mL、（25.83±4.71） ng/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.749，P＜0.05）。

2.4 多因素分析術(shù)后預(yù)后影響因素

根據(jù)冠狀動脈病變支數(shù)、FBG、收縮壓、舒張壓、TG、LDL-C、hs-CRP、TnI、CK-MB以及NYHA分級、SFRP5評估患者預(yù)后的最佳截斷點(diǎn)，將其轉(zhuǎn)換為二分類變量；將以上因素作為因變量納入logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示冠狀動脈病變支數(shù)、NYHA分級、SFRP5與ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后不良密切相關(guān)（P＜0.05），見表 2。

表2 影響ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后的logistic多因素分析

2.5 SFRP5、模型A和B評估術(shù)后預(yù)后的效能

采用二元logistic回歸分析，建立冠狀動脈病變支數(shù)＋NYHA分級評估ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后模型（F=-13.173＋0.040×冠狀動脈病變支數(shù)＋0.802×NYHA分級）（模型A）、SFRP5＋冠狀動脈病變支＋NYHA分級評估ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后模型（F=-14.729＋0.478×SFRP5＋0.042×冠狀動脈病變支數(shù)＋1.516×NYHA分級）（模型B），結(jié)果顯示SFRP5評估ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后曲線下面積（AUC）高于模型 A（Z=2.906，P=0.004），模型 B評估ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后AUC高于SFRP5、模型A（Z=2.266，P=0.023；Z=4.558，P＜0.001），見表 3、圖 1。

表3 SFRP5、模型A和B評估ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后的效能

圖1 SFRP5、模型A和B評估預(yù)后ROC

3 討論

有研究顯示30%～50% ASTEMI患者病死于院外，約50%患者院外病死集中于1 h內(nèi)[10]，因此迅速有效地恢復(fù)病變相關(guān)血管再灌注是降低ASTEMI患者死亡率，改善預(yù)后的有效措施。PCI術(shù)為ASTEMI患者臨床急救的主要手段，雖可減少終點(diǎn)事件發(fā)生，但仍有部分患者預(yù)后較差。可見ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后評估至關(guān)重要。目前臨床上應(yīng)用的指標(biāo)，如LDL-C、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（h-FABP）評估ASTEMI患者介入術(shù)后預(yù)后的靈敏度或特異度較低，評估患者預(yù)后情況存在不足，其原因可能在于LDL-C和h-FABP易受多種疾病干擾，如炎癥性疾病導(dǎo)致磷脂酶A2水平升高，進(jìn)而增強(qiáng)LDL-C分解代謝，導(dǎo)致其血漿水平降低[11-12]。SFRP5為Wnt拮抗劑，可通過Wnt軸影響心肌細(xì)胞損傷，僅與心血管缺血性損傷存在聯(lián)系，不易受外界因素干擾。動物實驗表明，敲除SFRP5基因后心肌細(xì)胞凋亡加快，梗死區(qū)炎性浸潤增加，心肌梗死面積增大[13]。Kikuchi等[14]研究提示血清SFRP5水平下降，可導(dǎo)致缺血部位再灌注損傷。然而迄今鮮見關(guān)于SFRP5與ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后的報道，因此本研究予以探討。

本研究通過觀察ASTEMI患者PCI術(shù)后6個月預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)約有12.3%患者預(yù)后不良，結(jié)果與嚴(yán)葉香等[15]研究相符；比較不同預(yù)后ASTEMI患者血清SFRP5水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組患者血清SFRP5水平低于預(yù)后良好組，表明SFRP5水平可能與ASTEMI患者預(yù)后存在聯(lián)系，檢測血清SFRP5可能有助于評估患者預(yù)后情況；通過構(gòu)建ROC分析血清SFRP5評估患者預(yù)后的價值，結(jié)果顯示SFRP5評估ASTEMI患者預(yù)后AUC、靈敏度、特異度均較高，表明SFRP5評估患者預(yù)后的效能較好；為進(jìn)一步明確影響ASTEMI患者預(yù)后的相關(guān)因素，采用logistic多因素回歸分析影響患者預(yù)后不良的因素，結(jié)果顯示冠狀動脈病變支數(shù)、NYHA分級與ASTEMI患者預(yù)后不良密切相關(guān)，結(jié)果與既往研究[16]部分一致。此外，本研究結(jié)果顯示SFRP5與ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后不良關(guān)系密切，表明PCI術(shù)后血清SFRP5水平越低，患者預(yù)后不良發(fā)生率越高。本研究同時評估ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后，結(jié)果顯示模型B評估預(yù)后的效能高于SFRP5和模型A，表明SFRP5指標(biāo)參與更利于評估ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后。

相關(guān)研究顯示，SFRP5具有抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖活化及調(diào)節(jié)Wnt5a對細(xì)胞因子的激活作用[17]。SFRP5可通過抑制心肌成纖維細(xì)胞中α-平滑肌肌動蛋白（SMA）和Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)減輕心肌纖維化梗死后過程[18]，Wnt5a可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）1/2水平促進(jìn)心肌炎癥和纖維化，并可誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞中白細(xì)胞介素（IL）-6，促進(jìn)心力衰竭進(jìn)展[19]。既往研究表明Wnt5a可刺激心肌細(xì)胞肥大，導(dǎo)致心肌梗死后心肌重構(gòu)惡化，而抑制Wnt5a表達(dá)可減少心肌梗死灶擴(kuò)大，維持梗死后心肌功能[20-21]。因此，本研究推測SFRP5可能通過抑制Wnt5a信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑減輕心肌炎癥，減緩心肌纖維化進(jìn)程，減輕梗死心肌功能受損，改善患者預(yù)后。

綜上所述，ASTEMI患者PCI術(shù)后血清SFRP5水平與患者預(yù)后密切相關(guān)。血清SFRP5水平檢測有助于評估患者預(yù)后。本研究下一步將延長觀察時間，分析SFRP5與ASTEMI患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系，并通過基礎(chǔ)實驗探索SFRP5水平與ASTEMI患者PCI術(shù)后預(yù)后不良的具體機(jī)制。