阿帕替尼聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌有效性和安全性meta分析

陳 成，沈艷峰，董 云，侯峰巖，段小婷

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是我國常見惡性腫瘤。目前肝動(dòng)脈介入治療如經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注化療（transcatheter arterial chemo-injection，TAI）、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)（transcatheter arterial embolization，TAE）、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），是治療無法手術(shù)切除的中晚期肝癌常用方法，主要通過減少、阻斷腫瘤血供使腫瘤缺血、缺氧壞死。新型血管生成抑制劑甲磺酸阿帕替尼（apatinib mesylate，簡稱阿帕替尼）通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）-2結(jié)合，競爭性抑制其與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）結(jié)合，進(jìn)而抑制腫瘤VEGF增殖、遷徙和管腔形成，并影響腫瘤細(xì)胞代謝周期，促進(jìn)其凋亡。近年有較多文獻(xiàn)報(bào)道阿帕替尼聯(lián)合TACE治療PLC不僅取得了滿意效果，而且未明顯增加TACE術(shù)后不良反應(yīng)。本研究采用meta分析方法總結(jié)國內(nèi)外多篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)阿帕替尼聯(lián)合TACE治療PLC的有效性和安全性，以期提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

兩名本研究者單獨(dú)采用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane library、NCKI、萬方、維普（VIP）數(shù)據(jù)庫，然后合并檢索結(jié)果。文獻(xiàn)類型：阿帕替尼聯(lián)合TACE（實(shí)驗(yàn)組）/單純 TACE（對(duì)照組）治療PLC的RCT研究文獻(xiàn)，無論是否采用盲法/分配隱藏。檢索時(shí)限：2015年1月1日至2019年5月1日。采用“題名/關(guān)鍵詞”進(jìn)行檢索，中文檢索詞：肝癌（原發(fā)性肝癌、肝細(xì)胞癌、肝腫瘤），肝動(dòng)脈化療栓塞（經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈碘油化療栓塞術(shù)、TACE、TAE），阿帕替尼。英文檢索詞：hepatocellular carcinoma、hepatic carcinoma、liver cancer、liver neoplasms、HCC、TACE、apatinib、transcatheter arterial chemoembolization。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡25～85歲，性別不限，均經(jīng)血清甲胎蛋白（AFP）、影像學(xué)（彩色超聲、CT、MR、DSA）檢查或肝穿刺活檢病理證實(shí)為PLC；②無手術(shù)切除適應(yīng)證，但有行TACE 適應(yīng)證，無禁忌證；③Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分≥60，預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞2個(gè)月；④有多組病例構(gòu)成，只選擇所需兩組，其組間均衡性好，具可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①干預(yù)措施為非阿帕替尼聯(lián)合TACE與TACE比較；②非RCT研究；③文獻(xiàn)屬綜述、非臨床報(bào)道、病例報(bào)道、重復(fù)文獻(xiàn)、無評(píng)價(jià)指標(biāo)、會(huì)議摘要。

1.3 治療和研究方法

TACE：改良Seldinger技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，穿刺插管成功后分別行肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈及其分支造影，明確肝內(nèi)腫瘤位置、具體形態(tài)和供血情況等，結(jié)合患者具體情況確定灌注化療藥物劑量和栓塞藥物劑量，常用灌注化療藥物為蒽環(huán)類藥物、5-FU、奧沙利鉑、洛鉑等，栓塞劑為碘化油輔以明膠海綿或三丙烯明膠微粒（embosphere）等，術(shù)后常規(guī)行保肝、止吐、護(hù)胃等對(duì)癥支持治療。阿帕替尼服用方法：TACE第1次治療后第3或4日開始服用，起始劑量250 mg/d或500 mg/d，飯后30 min口服，用藥期間視患者耐受情況調(diào)整劑量；若耐受良好或有輕度不良反應(yīng)可維持原劑量，若出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)則減量繼續(xù)觀察或停藥觀察；下一周期治療前第3或4日停藥，一般不超過1個(gè)月。血液采集：采集患者治療前后晨起空腹靜脈血4 mL，靜置30 min，3 000 r/min離心10 min（離心半徑8 cm）分離血清待檢。

1.4 結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)

①療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照WHO制定的腫瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，可分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（SD）、進(jìn)展（PD），其中近期療效包括客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR），ORR=（CR+PR）/總病例數(shù) ×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總病例數(shù)×100%。②血清AFP含量檢測：采用化學(xué)發(fā)光法，以全自動(dòng)免疫分析儀檢測。③VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9含量檢測：采用酶聯(lián)免疫法。④所有患者隨訪6個(gè)月或12個(gè)月。⑤不良反應(yīng)指標(biāo)：患者栓塞后綜合征（肝區(qū)疼痛、食欲下降、發(fā)熱、惡心嘔吐），藥物不良反應(yīng)（手足綜合征、高血壓、蛋白尿、腹瀉、皮疹、乏力、瘙癢、口腔黏膜炎、血細(xì)胞減少）等，參照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)判定。

1.5 文獻(xiàn)中資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名評(píng)價(jià)員按照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)（5.0版）中RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立對(duì)檢索所得所有文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)，存在分歧時(shí)通過討論或由第三者決定是否納入。納入文獻(xiàn)通過“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：①隨機(jī)分配法選擇；②是否做到分配方案隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測量者是否采取盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。針對(duì)每項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)以上6條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。文獻(xiàn)質(zhì)量分為A、B、C 3級(jí)：A級(jí)完全符合上述6條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即為“正確或充分”者（偏倚較小）；B級(jí)至少1條不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即為“部分滿足”者（偏倚中等）； C級(jí)完全不符合以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（偏倚較大）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件對(duì)有效數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。對(duì)納入研究以Chi2檢驗(yàn)作異質(zhì)性分析，若納入研究間不存在明顯異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；計(jì)數(shù)資料以比值比（OR）表示，計(jì)量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示；納入文獻(xiàn)以漏斗圖法評(píng)估發(fā)表偏倚；所有納入指標(biāo)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過檢索數(shù)據(jù)庫，先閱讀文章題目和摘要，排除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、非RCT及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)等文獻(xiàn)，初步篩選出可能符合標(biāo)準(zhǔn)的14篇文獻(xiàn)；閱讀全文后排除3篇（無相關(guān)指標(biāo)1篇，干預(yù)措施不符1篇，數(shù)據(jù)存在問題1篇）。最終納入11篇文獻(xiàn)（10篇有近期療效觀察指標(biāo)，1篇缺乏近期療效指標(biāo)，僅作AFP分析），共720例患者，其中阿帕替尼聯(lián)合TACE組（實(shí)驗(yàn)組）、TACE組（對(duì)照組）患者分別為363例、357例。

2.2 文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)11篇均為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較文獻(xiàn)，其基本特征見表1。11篇中6篇提及隨機(jī)分組，3篇為回顧性分析，2篇未描述；均未提及失訪和退出病例，均未提及分配隱藏、盲法、意向性分析情況。11篇中評(píng)為B級(jí)6篇，C級(jí)5篇，見表2。

2.3 meta分析結(jié)果

納入文獻(xiàn)中有10篇文獻(xiàn)[1-10]報(bào)道的實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療PLC相比較的ORR（P=0.93，I2=0%）和DCR（P=0.65，I2=0%）不存在明顯異質(zhì)性；固定效應(yīng)模型分析顯示，兩組治療PLC相比較的ORR（OR=3.26，95%CI=2.22～4.79，P＜0.001）和DCR（OR=3.72，95%CI：2.51～5.52，P＜0.001）顯著提高（圖1）；漏斗圖分析顯示ORR和DCR圖形分布對(duì)稱性好，提示本研究結(jié)果受發(fā)表偏倚影響較小（圖2）。其中有 2 篇文獻(xiàn)[3，10]分別分析 3、6、12 個(gè)月兩組治療PLC 相比較的ORR和DCR，結(jié)果顯示均無明顯異質(zhì)性，3個(gè)月內(nèi)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而6、12個(gè)月內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。

納入文獻(xiàn)中分別有 2 篇[4，9]、4 篇[4，7-9]報(bào)道了6、12個(gè)月肝癌患者生存率情況，各研究間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（6個(gè)月P=0.94，I2=0%；12個(gè)月P=0.98，I2=0%）；固定效應(yīng)模型分析顯示，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比明顯提高患者生存率（6個(gè)月OR=2.89，95%CI=1.36～6.15，P=0.006；12個(gè)月 OR=3.06，95%CI=1.69～5.53，P=0.000 2），見圖 4。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組ORR和DCR比較

圖2 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組ORR和DCR比較漏斗圖

圖3 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組3、6、12個(gè)月ORR和DCR比較

圖4 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者生存率比較

納入文獻(xiàn)中有2篇[4，9]報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療PLC相比較的MMP-9水平，研究間均無異質(zhì)性。固定效應(yīng)模型分析顯示，兩組間治療前差 異 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（OR=-0.00，95%CI=-0.37～0.36，P=0.98），治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=-2.56，95%CI=-3.05～-2.06，P＜0.001）；兩組各治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（實(shí)驗(yàn)組OR=3.92，95%CI-3.29～4.56，P＜0.001；對(duì) 照 組 OR=1.34，95%CI=0.93～1.74，P＜0.001），見圖 5。

納入文獻(xiàn)中有 4 篇[1，4-5，9]報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療PLC相比較的VEGF值，除治療前無異質(zhì)性，各研究間均有明顯異質(zhì)性。隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，兩組間治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.05，95%CI=-0.18～0.29，P=0.65），治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=-3.59，95%CI=-6.0～1.14，P=0.004）；兩組各治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（實(shí)驗(yàn)組OR=4.76，95%CI=2.17～7.34，P=0.001；對(duì)照組OR=1.11，95%CI=0.08～2.14，P=0.03），見圖 6。

納入文獻(xiàn)中有2篇[5，11]報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療PLC相比較的AFP值，兩組治療前后均無異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型分析顯示兩組間治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=-0.00，95%CI=-0.28～0.28，P=0.99），治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=-0.69，95%CI=-0.99～-0.40，P＜0.001）；但兩組各治療均有明顯異質(zhì)性，隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示兩組各治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（實(shí)驗(yàn)組 OR=5.19，95%CI=2.70～7.68，P＜0.001；對(duì)照組 OR=4.42，95%CI=1.56～7.27，P=0.002），見圖7。

納 入 研 究 中 分 別 有 7 篇[1，3，5-8，10]、2 篇[6，8]、6篇[1-3，6-7，10]、6 篇[3，5-8，10]文獻(xiàn)報(bào)道了兩組相比較的術(shù)后肝區(qū)疼痛、食欲下降、發(fā)熱、惡心嘔吐數(shù)據(jù)，各研究間均無明顯異質(zhì)性。固定效應(yīng)模型分析顯示，兩組術(shù)后栓塞后綜合征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖8。

圖5 治療前后MMP- 9比較

圖6 治療前后VEGF比較

圖7 治療前后AFP比較

圖8 兩組術(shù)后栓塞后綜合征比較

納 入 研 究 中 分 別 有 6 篇[1，3，6-8，10]、3 篇[6-8]、2 篇[6，9]、7 篇[1，3，6-10]、5 篇[1，3，7-8，10]、5 篇[3，6-7，9-10]、2篇[1，6]、2 篇[1，3]、5 篇[1，3，6，8，10]文獻(xiàn)報(bào)道了兩組相比較的藥物不良反應(yīng)（手足綜合征、乏力、瘙癢、高血壓、蛋白尿、腹瀉、皮疹、口腔黏膜 炎、血細(xì)胞減少）數(shù)據(jù)。兩組在手足綜合征、乏力、瘙癢、高血壓方面存在明顯異質(zhì)性，隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示兩組手足綜合征、高血壓差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），乏力、瘙癢發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；各研究間均無明顯異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型分析顯示，實(shí)驗(yàn)組蛋白尿、腹瀉、皮疹發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），口腔黏膜炎、血細(xì)胞減少發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.30），見圖9。

圖9 兩組藥物不良反應(yīng)比較

3 討論

肝癌是我國常見消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率、死亡率均較高。其發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期，手術(shù)切除率僅為20%左右，且對(duì)全身化療不敏感，療效差。肝腫瘤血流75%～80%來自肝動(dòng)脈，TACE為中晚期肝癌最有效治療方式[12-13]。有研究表明，TACE通過減少、阻斷腫瘤血供有效地破壞肝主瘤及子灶，近期療效顯著，但也會(huì)產(chǎn)生一些問題：①誘導(dǎo)VEGF生成，促使門靜脈供血和側(cè)支循環(huán)建立，難以使腫瘤全部壞死，可能有癌細(xì)胞殘存，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和擴(kuò)散，影響遠(yuǎn)期療效；②也有可能存在術(shù)后肝區(qū)疼痛、肝功能異常，伴隨一些栓塞后綜合征如發(fā)熱、惡心嘔吐等，以及骨髓抑制如白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少等不良反應(yīng)，進(jìn)而影響患者生活質(zhì)量[14]。因此，探討在不增加患者不良反應(yīng)和提升生活質(zhì)量情況下提高TACE療效的聯(lián)合治療方法，具有臨床意義。

VEGF在人體正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均能產(chǎn)生，其基因組位于人類基因組6p21.3位，據(jù)估計(jì)約有30多個(gè)單核苷酸多態(tài)性，其中VEGF-2578C/A和VEGF-1154G/A的多態(tài)性與腫瘤大小、分期密切相關(guān)，同時(shí)與HCC患者生存時(shí)間成反比[15]。VEGF有兩種酪氨酸激酶受體[16]，即VEGFR-1和VEGFR-2，其中VEGFR-2主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，在調(diào)節(jié)血管生成、細(xì)胞增殖和VEGF彌散中發(fā)揮重要作用，因此VEGFR-2被認(rèn)為與腫瘤血管生成關(guān)系最為密切[17-18]。也有研究表明，VEGFR和RAS-Raf-MEKERK、P13K-AKT-mTOR等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在HCC組織中均高表達(dá)，提示VEGF和VEGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在調(diào)控腫瘤血管生成過程中發(fā)揮重要作用[19]。

阿帕替尼化學(xué)名稱為N-［4-（氰基環(huán)戊基）苯基］［2-［（4-吡啶甲基）氨基］（3-吡啶）］甲酰胺甲磺酸鹽，分子式為C25H27N503S，分子量為493.58。其作為我國獨(dú)立自主研發(fā)、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一種小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，可高度選擇性地與VEGFR-2結(jié)合，以競爭性抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合及其后者的自動(dòng)磷酸化，以及下游ERKl/2-MAPK、P13K-AKT-mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化，并可引起細(xì)胞周期抑制蛋白p21、p27上調(diào)，細(xì)胞素Cyclin B1、Cdc2下調(diào)，阻滯細(xì)胞周期于G2/M期，抑制腫瘤新生血管生成，從而影響腫瘤生長[20]。阿帕替尼治療過程中常見不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性（粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少和凝血功能異常等）和非血液學(xué)毒性（高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力及惡心、嘔吐、腹瀉等）。有研究證明，阿帕替尼對(duì)多種人類腫瘤如結(jié)腸癌、肺癌，裸小鼠移植瘤有顯著抑瘤作用，也可增強(qiáng)多西他賽、奧沙利鉑、阿霉素和5-Fu等細(xì)胞毒性藥物的療效[21]。Lin等[22]研究顯示，阿帕替尼可明顯抑制小鼠肝癌H22皮下移植瘤生長，且抑制作用呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性。姜增凱等[23]研究表明，阿帕替尼對(duì)人肝癌HepG2系腫瘤細(xì)胞增殖、移行愈合率有明顯抑制作用，且隨著藥物濃度增加其抑制作用增強(qiáng)，也可上調(diào)p53、caspase-3、caspase-8基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Peng等[24]研究顯示，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌組織中VEGF和磷酸化VEGFR-2與正常肝組織相比明顯增多，阿帕替尼可明顯促進(jìn)試管內(nèi)細(xì)胞凋亡和抑制活體內(nèi)異體瘤細(xì)胞生長，提示阿帕替尼是通過抑制自分泌VEGF信號(hào)通路抑制抗細(xì)胞凋亡細(xì)胞生長而發(fā)揮作用。

近年來阿帕替尼聯(lián)合TACE與單純TACE治療PLC的對(duì)比研究文獻(xiàn)較多，但樣本量均較小，因此本研究通過meta分析方法收集阿帕替尼聯(lián)合TACE與TACE治療無法行手術(shù)治療的中晚期PLC臨床RCT文獻(xiàn)，旨在總結(jié)阿帕替尼聯(lián)合TACE治療PLC的有效性和安全性。本研究按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)后共納入11篇RCT文獻(xiàn)（共720例患者），均為干預(yù)措施為阿帕替尼聯(lián)合TACE組與TACE比較的文獻(xiàn)，可行漏斗圖分析，結(jié)果顯示對(duì)稱較好，提示發(fā)表偏倚較小。Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后3個(gè)月阿帕替尼聯(lián)合TACE組治療患者ORR、DCR、生存率均明顯優(yōu)于TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示阿帕替尼聯(lián)合TACE治療可顯著提高患者遠(yuǎn)期療效，延長生存期；無論兩組各治療前后還是兩組間比較，治療后患者血清中VEGF、MMP-9、AFP表達(dá)水平均有明顯降低，其中聯(lián)合治療組尤為明顯，表明聯(lián)合治療可顯著降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移可能；在栓塞后綜合征（肝區(qū)疼痛、食欲下降、發(fā)熱、惡心嘔吐）方面，兩術(shù)式差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在藥物不良反應(yīng)方面，聯(lián)合治療會(huì)顯著增加手足綜合征、高血壓、蛋白尿、腹瀉、皮疹發(fā)生率，不增加乏力、瘙癢、口腔黏 膜炎、血細(xì)胞減少發(fā)生率。

綜上所述，本研究表明阿帕替尼聯(lián)合TACE治療PLC在有效性，生存期，降低AFP、VEGF、MMP-9表達(dá)水平方面均優(yōu)于單純TACE治療，但會(huì)適當(dāng)增加一些不良反應(yīng)，提示聯(lián)合治療可顯著提高PLC患者遠(yuǎn)期療效和生存期，降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其不良反應(yīng)尚可耐受；同時(shí)，為臨床治療中晚期PLC提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也為大樣本量多中心隨機(jī)對(duì)照前瞻性臨床研究提供理論基礎(chǔ)，以便進(jìn)一步增強(qiáng)論證強(qiáng)度、明確結(jié)論，從而指導(dǎo)臨床治療。