心力衰竭診斷和治療的現狀和思考

柴坷 楊杰孚

心力衰竭是多種原因導致心臟結構和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發生障礙，從而引起的一組復雜臨床綜合征。近幾十年來，心力衰竭治療取得了長足進步，新藥物、新技術層出不窮，各國陸續推出了心力衰竭診治指南并不斷更新。2018年10月《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]（下稱新指南）正式發布，是迄今我國最完整的心力衰竭診治與防控指南，集合了國內外最新指南和臨床試驗證據。本文依據新指南，同時結合國內外新進展，對心力衰竭診斷和治療的現狀做一介紹。

1 心力衰竭的診斷

新指南采用了新的心力衰竭分類和診斷標準，見表1。明確提出根據左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）將心力衰竭分為射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分數中間值的心力衰竭（heart failure with mid-renge ejection fraction，HFmrEF）。這與國際上心力衰竭分類方法趨于一致。之所以提出HFmrEF的概念，是因為已有的一些研究發現此部分心力衰竭患者臨床特征、病理生理機制和治療效果與HFpEF不同，單獨分類有助于進一步探索此類患者的特點以指導治療。

從表1中可以看出，診斷心力衰竭十分重要的生物標記物是利鈉肽。新指南推薦利鈉肽用于心力衰竭篩查（IIa，B）、診斷和鑒別診斷（I，A）、病情嚴重程度及預后評估（II，A）;出院前的利鈉肽檢測有助于評估心力衰竭患者出院后的心血管事件風險（I， B），因此需重視利鈉肽水平的動態監測。現階段利鈉肽檢測在不同醫療機構的可比性和二級及以下醫療機構的普及率有待改善，快速精準的檢測手段有待推廣。另一個需要注意的問題是很多心血管疾病和非心血管疾病均會導致利鈉肽升高，特別是心房顫動、腎功能不全和高齡，因此新指南同時推薦了心臟肌鈣蛋白、可溶性ST2、半乳糖凝集素3及生長分化因子15等生物標記物用于評估病情。開發新的心力衰竭生物標記物和多種生物標記物的聯合應用有助于心力衰竭病因判斷、危險分層和預后評估。

2 藥物治療

近年來心力衰竭（主要是HFrEF）藥物治療最主要的變化是抑制神經內分泌系統過度激活及其導致的心肌重構成為主流，代表性藥物包括血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，近些年來還涌現出了血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）和鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）。

ARNI有ARB和腦啡肽酶抑制劑雙重作用，腦啡肽酶抑制劑可升高利鈉肽、緩激肽和腎上腺髓質素及其他內源性血管活性肽的水平，對抗神經內分泌過度激活導致的血管收縮、鈉潴留和心臟重構，代表藥物是沙庫巴曲纈沙坦鈉。PARADIGM-HF試驗顯示與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉使主要復合終點（心血管死亡和心力衰竭住院）風險降低20%，包括心臟性猝死減少20%[2]。據此，歐美先后將ARNI納入指南，我國新指南也指出對于紐約心功能分級Ⅱ～Ⅲ級、有癥狀的HFrEF患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進一步減少心力衰竭的發病率及死亡率（I， B）。此后TRANSITION和PIONEER-HF研究進一步驗證了住院的急性失代償心力衰竭患者盡早啟動ARNI治療的安全性和效果[3，4]。目前仍在進行中的更多研究和日益廣泛的臨床應用將幫助我們更好地回答ARNI的作用機制和適用人群。

SGLT2i增加葡萄糖和鈉經尿液排泄，進而降低血糖，最初是一種口服降糖藥，隨后其在心血管方面的獨特作用逐步被揭示—研究發現SGLT2i降低2型糖尿病患者心血管死亡和心力衰竭住院風險[5]，人們開始嘗試將SGLT2i用于無糖尿病的心血管疾病患者。DAPA-HF研究證實SGLT2i降低HFrEF患者心力衰竭惡化（住院或因心力衰竭緊急就診使用靜脈抗心力衰竭藥物）或心血管死亡相對風險26%[6]。此結果更促進SGLT2i藥物角色的“轉變”和相關領域研究，相信SGLT2i在心力衰竭領域的定位將會是未來指南重點關注的問題之一。

神經內分泌抑制劑在HFrEF中廣泛應用已數十載，但仍有很多問題有待明確，如LVEF恢復的心力衰竭患者如何調整藥物治療？適合我國人群的藥物目標劑量是多少？既往臨床研究未納入的老年特別是高齡人群使用這些藥物的安全性和效果究竟如何？傳統治療藥物如洋地黃類藥物和利尿劑如何規范使用？由于部分研究的事后分析顯示無論是否伴有心力衰竭，啟動地高辛治療與心房顫動患者的死亡獨立相關[7]，2016年歐洲心臟病學會心力衰竭指南將洋地黃類藥物降為II b類推薦[8]。考慮到我國不同地區醫療資源的差異和地高辛使用現狀，新指南維持了地高辛II a類推薦，剛剛發布的《洋地黃類藥物臨床應用中國專家共識》[9]有助于指導臨床規范使用此類藥物。

雖然被寄予厚望的藥物眾多，但至今仍未發現能真正改善HFpEF預后的藥物。今年剛剛公布的PARAGON-HF研究雖未能證實沙庫巴曲纈沙坦鈉降低HFpEF患者心血管死亡或心力衰竭入院復合終點（與纈沙坦相比），但降低心力衰竭住院，亞組分析顯示在平均LVEF較低（≤57%）及女性HFpEF患者中使用ARNI可帶來獲益[10]。這再次提醒我們，HFpEF患者高度異質，針對不同的人群、不同的病理生理機制“對癥下藥”可能才帶來獲益。對HFpEF和HFmrEF發病機制和治療的探索仍會是心力衰竭領域熱點之一。

其他新藥或仍處于臨床試驗階段的藥物還包括用于轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病的氯苯唑酸（Tafamidis）、肌球蛋白激動劑（Omecamtiv mecarbil）和白細胞介素-1b抑制劑卡納單抗（canakinumab）等。國內相關領域的研究數據還相對缺乏。

3器械或手術治療

目前廣泛應用的心臟植入型電子器械主要包括心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）和植入式心臟復律除顫器（implantable cardioverter defibrillator），適用于HFrEF。既往CRT一般指雙心室起搏，新指南首次提出希氏束起搏可作為CRT的另一種方法，因理論上較雙心室起搏更符合生理狀態。當然，作為一項仍處于起步階段的技術，尚需時日來證實其效果。我國心力衰竭器械治療面臨的問題是植入率遠低于西方發達國家，China-HF研究顯示CRT植入的比例僅為0.3%[11]。改變這種局面需要廣大醫生遵循指南，明確適應證，推廣相關技術，也需要醫保政策支持和患者觀點轉變。

心力衰竭器械治療手段日益豐富，包括心室輔助裝置、心肌收縮調節器、治療功能性二尖瓣反流的二尖瓣夾閉術（MitralClip）和治療HFpEF的房間隔造口分流裝置等。對心力衰竭合并疾病的治療，如心房顫動導管消融術、家庭呼吸機治療睡眠呼吸暫停等對心力衰竭預后的影響也受到關注。基于已有的研究結果[12]，新指南建議對于存在心力衰竭和/或LVEF下降的心房顫動患者，當癥狀和/或心力衰竭與心房顫動相關時，可選擇導管消融（Ⅱa， B）。這些新手段新技術的近期和遠期治療效果有待驗證，我們也期待這個領域有更多的中國制造和中國原創。

4長期規范化管理

大量研究已經證實遵循指南開展治療，改善預后藥物的使用劑量達到目標劑量或能夠耐受的最大劑量，才能真正給患者帶來最大獲益，各國先后推出了促進指南實施的項目。長期以來，我國心力衰竭診療規范化程度不夠，藥物達標率低，不同地區治療水平差異大，還存在重治輕防問題。2017年中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組與中國心血管疾病健康聯盟啟動了中國心力衰竭規范化管理中心建設和認證項目，制定了《中國心力衰竭規范化管理中心認證標準》和《中國基層心力衰竭中心認證標準》，目的是通過心力衰竭中心認證和相關培訓，實現心力衰竭診療的“同質化”、“規范化”和“長期化”，切實提高我國心力衰竭防治整體水平，進而降低心力衰竭住院率和死亡率。項目得到了全國各地數百家醫院的積極響應，先后有一百多家醫院通過心力衰竭中心認證，并成立了17個省級聯盟，有力地促進了心力衰竭規范化診療。未來的工作重點一方面是通過定期培訓、加強質量控制等手段，充分發揮認證中心的示范帶動作用，真正實現管理“規范化”;另一方面是通過推廣市級心力衰竭中心聯盟的建設，增強區域醫療機構的聯系和協作，進而實現不同地區不同層級醫療機構心力衰竭診療的“同質化”。

心力衰竭患者面臨的另一問題是“上級醫院不愿管、下級醫院不敢管”，看病難，住院難，缺乏隨訪管理。扭轉這種局面的有效方案是建立符合國情的分級防控和雙向轉診模式：上級醫療機構負責急危重癥和新發病例的診治，制定規范的穩定期治療方案;基層醫療機構負責慢性穩定期心力衰竭患者和高危患者早期篩查;各級醫療機構充分發揮自身優勢，實現心力衰竭管理從前臨床階段到臨床階段、從急性期到慢性期再到終末期的“無縫銜接”。心力衰竭中心項目建設的另一個重要任務就是推動各地各級醫院積極協作，實現分級診療、綜合防治。令人鼓舞的是，2019年5月國家衛生健康委和國家中醫藥管理局共同組織制定、印發了《心力衰竭分級診療技術方案》[13]，從國家層面明確了不同級別醫院的定位和工作重點，明確了分級診療的路徑和轉診標準，這必將引導醫療機構落實功能定位，實現“基層首診、雙向轉診、上下聯動、急慢分治”，為患者提供連續性診療服務，改善心力衰竭患者預后，減輕家庭和社會負擔。技術方案的落地需要政府和學會大力支持，更需要各級醫院和廣大醫務工作者積極參與，未來還有很長的路要走。

總之，新指南對心力衰竭分類、診斷、預防、治療和管理等均作了全面闡述和清晰推薦，重點內容用流程圖的形式進行呈現，以增強指南的可執行性。患者的實際情況往往復雜多變，臨床醫生要全面評估，多學科綜合干預，選擇最優化的治療策略。推廣以指南為導向的規范治療和建立健全分級診療制度，方能為心力衰竭患者提供長期、有效、可靠的醫療保障。

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（收稿日期：2019-12-05）

（本文編輯：鄭海農）