美國非處方藥專論制度介紹及對我國的啟示

張雨菲 董晨東 王子哲 茅寧瑩

摘 要 目的：為我國實施非處方藥（OTC）專論提供參考。方法：采用文獻研究法對美國OTC專論的概念、產生與發展歷程以及作用等進行全面梳理;借鑒美國經驗，探究專論制度對于OTC注冊審評的必要性及在當前我國的可實施性，并提出我國實施OTC專論的幾點建議。 結果與結論：美國OTC專論是指在銷售不包含在新藥申請中的OTC產品時應遵循的監管標準，其源于OTC有效性再評價工程，在加速藥品上市、促進產品創新方面發揮了特殊作用;OTC專論制度對于優化OTC注冊審評具有必要性，但是目前我國尚不具備建立和實施OTC專論的條件，尚需在優化資源配置和基礎設施、結合本國OTC管理經驗和特點的基礎上，才能充分發揮OTC專論在OTC注冊審評中的作用，具體可從開展對藥品專論深入研究、試點檢驗專論成效、完善風險管理體系、優化審評資源配置等方面推進。

關鍵詞 非處方藥;注冊審評;專論制度;美國;啟示

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To put forward some suggestions for the implementation of OTC monograph in China. METHODS： Literature research was used to comprehensively review the concept， emergence and development， function of OTC monograph in USA; referring to experience in USA， the necessity and feasibility of monograph system for OTC registration and evaluation in China were explored， and some suggestions were put forward to the implementation of OTC monograph in China. RESULTS & CONCLUSIONS： OTC monograph in USA refers to the regulatory standards that should be followed when selling OTC products not included in new drug applications. The monograph originates from the re-evaluation project of the effectiveness of OTC drugs， which plays a special role in accelerating the drug marketing and promoting product innovation. The OTC monograph system is necessary to help to optimize the OTC registration and evaluation， but at present， the conditions to establish and implement OTC monograph are not yet ripe in China. Based on the optimization of resource allocation and infrastructure construction， national OTC drug management experience， OTC monograph can play a full part in OTC registration and evaluation， in terms of carrying out in-depth research， taking pilot test， improving risk management system and enhancing drug review resource allocation ability.

KEYWORDS? ?OTC drug; Registration and evaluation; Monograph system; USA; Enlightenment

我國自2000年開始實施處方藥、非處方藥（OTC）分類管理辦法，主要對藥品分發、銷售和使用，即藥品上市后的流通環節進行集中管理[1]。但對于上市前的注冊準入環節，并沒有根據OTC特點設置單獨的準入門檻，而是采用與處方藥相同的審批流程和技術要求體系。因此，不管是首次上市的新藥，或是改變已有藥品成分、劑型、工藝等的改良型新藥，又或仿制藥品，均需要經過嚴格的臨床試驗/生物等效性試驗、復雜的注冊流程及長時間的審批程序，花費3～5年甚至更長時間才能上市，上市速度與處方藥品無異，這也使得我國成為世界上OTC注冊最為嚴格的國家之一[2]。過于嚴苛的技術標準和過于漫長的審批時間與OTC已經通過廣泛使用得到充分驗證的安全性和有效性并不匹配[3]，容易挫傷企業生產積極性，從長遠來看不利于我國OTC行業健康發展。目前，我國藥品監管部門已認識到分類注冊的重要性，并在新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》第十六條中明確規定了優化OTC注冊流程，國家藥品監督管理局藥品審評中心需要根據OTC的特點，制定OTC上市注冊相關技術指導原則和程序。盡管具體的OTC注冊申請指導方案尚未公布，但對于如何優化管理、提升OTC注冊審評效率問題也值得思考。

本文采用文獻研究法，通過查閱美國FDA網站上的相關政策，對美國OTC專論（OTC monograph）的概念、產生與發展歷程以及作用進行全面梳理。通過分析美國OTC專論的特點，進一步探究當前我國在OTC注冊中引入OTC專論的必要性和可行性，并最終為我國實施OTC專論提出幾點建議。

1 美國OTC專論的建立與發展歷程

1.1 OTC專論的概念

OTC專論是指在銷售不包含在新藥申請中的OTC產品時應遵循的監管標準[4]。其建立是基于長期以來OTC臨床使用經驗和使用效果的系統化總結，當一個產品符合專論的全部要求時，即可被認為是安全有效的。

1.2 美國OTC專論的產生與發展歷程

美國在1938年頒布的《食品、藥品和化妝品法》中，首次規定“所有新藥在上市前必須向美國FDA提供安全性證明”，那時安全性尚作為判斷藥品是否合規的唯一標準。1962年，美國通過了《藥品修正法》（Drug Amendment of 1962），該法規定上市藥品不僅要證明其安全性，還要證明其有效性[5]。自此，安全有效便成為藥品審評的雙項標準。在此背景下，FDA有必要對1962年以前上市的所有藥品進行有效性的再評價工作。由于美國在1951年的《Humphrey-Durham修正案》中已正式將處方藥和OTC分開，因此在基本完成處方藥的有效性再評價之后，1972年FDA藥品審評和研究中心（CDER）下的OTC評價部（Office of OTC Drug Evaluation）便展開了大規模、長時間的OTC審評工程（OTC drug review）[6]。這次審評是美國有史以來對OTC安全性、有效性、標識正確性進行的一次最為全面和系統的評價。由于市場上所涉及的OTC多達35萬種，如果對每一種產品進行審評，會歷時過長且不具備可操作性。因此，FDA的評價戰略是對這些產品中所含有的700多種活性成分進行評價，制定一個適合含有該成分的所有產品的標準，即“相對于活性成分的標準”[7]。本次審評歷時十余年，FDA在對700多種活性成分按26個大的治療類別進行劃分并完成審評后，制定了針對特定類別的《OTC藥品最終專論》，這些最終法規會以成文的形式收錄于《聯邦法典》（Code of Federal Regulations，CFR 331-358）[8]，從而最終完成OTC專論制度（Monograph system）的構建。美國分類別OTC專論詳見表1。

1.3 美國OTC專論的作用

1.3.1 簡化審評程序，加速藥品上市 美國OTC專論的全部內容被收錄于聯邦法規中（CFR 331-358），因此，就其法律地位而言，專論是具有約束力的實質性條款（Binding substantive rule），可以給任何滿足特定藥物類別下安全、有效、無標注錯誤的OTC提供合法上市的資格，這也是除新藥申請外，OTC可以采取的另一條上市途徑。在這條路徑下，無論是新上市的OTC或是由處方藥轉化而來的OTC，只要其符合既定適應證下OTC專論的全部要求，就不用再進行新藥申請，只需要向FDA備案并取得藥品登記號，就可以上市銷售[9]。

1.3.2 適度放寬標準，促進產品創新 美國OTC專論并未寫明各類藥品的最終處方，而是僅對藥品的活性成分作出規范，非活性成分部分僅需證明這些成分是安全的且不影響最終產品的有效性檢驗即可[10]。OTC專論在一定程度上放寬了OTC上市口徑，使得生產企業不僅可以快速上市簡單仿制類產品，還可以根據市場情況在口味、劑型等方面進行部分改良創新，從而更好地滿足了消費者多樣化的產品需求，也有利于降低行業的監管負擔。

2 美國OTC專論的特點分析

美國OTC專論初期構建將安全性和有效性視為唯一標準，對安全有效的追求可體現在形成過程、專論內容、增補方式等多個方面，這為專論的形成奠定了良好基礎，并保障了上市產品質量。隨著外部環境的發展變化，OTC專論在應對挑戰的同時也積極尋求變革，高效性和靈活性成為當前OTC專論改革的重要目標。

2.1 形成過程：漸進式推進，廣泛征求各方意見

OTC專論的形成過程是一個三階段層層推進的公共規則制定過程，是在綜合監管部門專家學者、醫藥生產企業、廣大消費者等各利益相關主體的意見上對藥品安全有效標準作出科學決策的過程。OTC專論的建立過程詳見圖1。

整體來看，第一階段，FDA局長在美國聯邦政府公報（FR）上發布通知，收集目前已公布或未公布的藥品數據資料，并組織不同治療領域的顧問審查小組（Review panel）負責各自組內的藥品評價工作。顧問審查小組會在詳細分析已有資料基礎上，以藥品活性成分及標簽內容作為研究重點，對其是否符合消費者自我藥療的安全有效標準作出評判，并將結果上報給局長審核。審核通過后，局長將以建議制訂條例的進一步通告（ANPR）的形式在FR上公布顧問審查小組的評價結果，并向公眾征求意見。第二階段，FDA基于小組結論、公眾意見以及可能獲得的新數據，再次對每類藥物中的活性成分進行評價。本次結果FDA局長將以暫定最終專論（TFM）的形式在FR上公布，并給予有關各方一段時間來提交評論或數據以回應機構提案，必要時召開聽證會就爭議問題進行討論。第三階段，局長對所有意見，包括所有新的資料和信息在內的全部內容進行審查和考慮后，在FR上公布最終專論（FM）[11]。FM中確立了某類OTC或特定OTC產品被認為是安全、有效、無標注錯誤的條件，可以作為藥品上市的重要依據。這種漸進式審評方式最大程度上實現了藥品安全有效保障的需求，為后期OTC的快捷審評奠定了良好基礎。

2.2 專論內容：要點突出，細化規范指導要求

美國OTC專論明確了在美國上市OTC可被認為安全、有效、標記正確的標準[12]。OTC專論內容一般由4個部分組成：（1）總則條款（General provisions）;（2）活性成分（Active ingredients）;（3）標簽（Labeling）;（4）檢驗方法（Testing procedures）。其中活性成分和標簽信息是OTC專論的要點，也是那些旨在通過OTC專論方式上市的OTC企業在生產過程中應當特別關注的重要內容。美國OTC專論內容詳見表2。

就活性成分來看，OTC專論不僅列出了在規定濃度下，或在規定濃度范圍內可以使用的藥品活性成分/活性成分組合的化學名稱，還對其在該治療領域下的濃度和劑量標準作出了明確規定。當滿足濃度和劑量要求時，一個產品可由該部分所列出的任何一種活性成分或活性成分組合組成;關于標簽部分，則從藥品身份說明（Statement of identity）、適應證信息（Indications）、使用藥品前應當聲明的警告（Warnings）、有關服用間隔時間和劑量要求等使用說明（Directions），以及部分供專業人員使用的標簽（Professional labeling）等方面進行規范[13]。只有產品按照OTC專論的標簽要求進行標示和說明，才能在滿足FDA對標注無錯誤規定的條件下順利上市。

2.3 增補方式：設立機制，嚴格規范增補條件

設立增補機制是為完善OTC專論體系而采取的進一步措施。對于沒有列入OTC專論的活性成分、新適應證或新劑型，可以通過提交公民請愿書或以歷時及覆蓋范圍申請（Time and extent applications，TEA）的方式向FDA提出申請，但是需要提交充足的安全有效證明作為依據。以TEA方式為例，其提供了一個將國外已具有多年銷售和使用經驗的OTC納入美國專論的途徑，根據要求，申請人需要提交有關藥物的基本信息、將該藥物作為OTC銷售的國家名單及相關信息、該藥物在這些國家的上市年限及銷售信息、將該藥物作為處方藥銷售的國家名單及相關信息、將該藥物從市場上取締或取消其OTC身份的國家名單及相關信息等，這些資料用于幫助判定所申報藥品是否具備OTC資格。評價通過后，申請人仍需提交該藥品的安全性和有效性數據，監管部門會在公開征集資料的基礎上評估該藥品是否可以被公認為安全、有效、無標注錯誤，并進一步決定是否修訂當前OTC專論[4]。

2.4 應對挑戰：簡化流程，增加審評資源投入

OTC專論制定過程是一項規模龐大、復雜的系統性工程，在當前產品創新不斷發展的背景下，專論制度卻不斷面臨新的挑戰。受到審評工作龐大、審評過程復雜、審評資源有限的影響，專論無法實現及時修訂以應對不斷變化的技術要求和新出現的安全問題，或適應產品創新或市場變化的要求。初期為確保安全性和有效性制定的藥品審評制度已趨于陳舊，導致OTC專論規則制定時間過長;而在面對緊急安全問題時，僅能通過漫長的立法方式對OTC專論進行修訂，缺乏時效性和靈活性。

對此FDA積極尋求變革，一方面著手簡化審評流程，另一方面和行業共同制定了“OTC專論使用者付費計劃”，旨在解決FDA有限的資源問題。基于該付費計劃，OTC制造商在提交使用OTC專論的命令請求后，需要支付額外的費用以資助FDA進行藥物審評活動。這些資源投入將主要用于OTC專論審評績效評估、員工招聘培訓、信息技術平臺開發等活動，從而在保證藥品安全有效的前提下縮短審評時間，完善專論規則，提升專論制度的高效性和靈活性，以便更好應對技術創新和安全問題[14]。

3 基于美國OTC專論對我國OTC注冊的思考

3.1 OTC專論對于OTC注冊審評的必要性

一般OTC上市有兩種途徑：一是通過新藥申請，二是以專論方式上市，這兩種方式互為補充。從功能性角度看，新藥申請主要用于審批含新活性成分、新劑型、新復方等具有一定安全性風險的創新藥物，而OTC專論主要適合以仿制或輔料變更為主的安全性風險可控的產品。OTC分類審批使生產企業可以根據自身情況合理選擇上市渠道，從而發揮分流作用，縮短審評時間。從資源利用角度看，OTC專論制度無需經過復雜的注冊審批流程即可幫助大量符合要求的仿制藥產品快速上市，而監管機構也可將更多審評資源集中到新藥申請過程，優化審評決策，實現資源的高效利用。從OTC特點來看，審核某個藥品是否可以作為OTC使用，是審核已有的資料和經驗，而不是重新進行臨床試驗或研究[3]，而OTC專論正是對某些OTC已經通過廣泛使用得到充分驗證的安全性和有效性的系統總結，因此應當被納入OTC注冊體系。

當前我國OTC的技術標準和審批流程與處方藥一致。對仿制類或簡單創新的OTC而言，過于嚴苛的技術要求和繁瑣緩慢的審批程序不僅阻礙了藥品快速上市推廣，也增加了重復性審批工作，造成了資源浪費，更不符合國際社會對OTC管理的一般認知[15]，因此有必要借鑒國外經驗對OTC專論進行深入研究。

3.2 當前我國實施OTC專論所面臨的障礙

盡管理論上應當將OTC專論作為OTC注冊審評的一種方式，但在具體的構建和實施過程中仍需結合本國國情謹慎對待。參比美國，其OTC專論的制定是伴隨著FDA對1962年以前上市藥品有效性再評價工作而展開的，完成了對當時已上市的所有OTC的大規模質量審評，可視為對美國OTC市場的一次全面“清洗”，具有徹底性和全面性。其產生既符合當時監管需要，又受惠于FDA豐富的審評資源，同時還有賴于監管技術的保障。

相較之下，我國目前雖然存在對OTC專論的市場需求，也有人大代表、行業企業及行業協會提出借鑒國外經驗引入專論制度的重要性，但尚缺乏監管層面指導。同時受限于有限的藥品審評資源，我國不能采取美國大規模激進式的審評方式，否則長期投入方式將撕裂資源的整體協調性，為監管帶來更多挑戰。此外，OTC專論制度可視為藥品注冊風險后移的一種管理方式，美國對符合專論的產品采取備案制且給予OTC制造商小部分創新權利，這需要通過后期不良反應監測來強化對前端的控制，但目前我國仿制藥市場魚龍混雜，藥品風險管理體系仍有待進一步完善，難以保證前端放權之后的產品質量問題，尚不具備建設和實施OTC專論的條件。只有在優化我國資源配置和基礎設施、結合本國OTC管理經驗和特點的基礎上，OTC專論制度才能在我國有效實施。

4 對于我國實施OTC專論的幾點建議