哮喘方聯(lián)合噻托溴銨治療發(fā)作期激素抵抗性哮喘(SRA)的臨床療效觀(guān)察

王連忠，鄭 心

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250001；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355）

支氣管哮喘嚴(yán)重影響人們健康和生活質(zhì)量,給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，到2015年，全球用于控制哮喘的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)已經(jīng)達(dá)到30%[1]。雖然大多數(shù)哮喘可以用吸入性激素聯(lián)合長(zhǎng)效或短效β2受體激動(dòng)劑得到一定的控制。但仍有部分患者對(duì)激素治療效果差，增大吸入激素或口服激素用量，癥狀改善仍不夠理想，而副作用卻明顯增加。即“糖皮質(zhì)激素抵抗性哮喘(SRA)”。雖然這部分患者所占比例比較小,但其治療花費(fèi)卻占所有哮喘患者花費(fèi)的50%。SRA哮喘的病理機(jī)制復(fù)雜，大量研究認(rèn)為轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB（NF-κB）和活化蛋白-1（AP-1），是炎癥基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的調(diào)控因子，在哮喘發(fā)病機(jī)制中具有核心作用。同時(shí)SRA哮喘發(fā)生機(jī)制中Th1/Th2細(xì)胞因子基因表達(dá)的調(diào)節(jié)異常起關(guān)鍵作用,Th2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10基因能誘導(dǎo)產(chǎn)生抗炎因子，減輕氣道炎癥。2015年2月～2018年11月我們采用哮喘方聯(lián)合噻托溴銨治療發(fā)作期激素抵抗性哮喘(SRA)取得了明顯的治療效果，現(xiàn)介紹如下。

1 資 料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國(guó)家中醫(yī)藥管理局1994年發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù) 2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)哮喘學(xué)組《支氣管哮喘防治指南》標(biāo)準(zhǔn)。激素抵抗型哮喘（SRA）的診斷尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，通常將激素抵性哮喘定義為：在連續(xù)口服激素(強(qiáng)的松40 mg/d) po 14 d后測(cè)定FEV1.0提高＜15%的哮喘患者。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，程度屬輕、中度的哮喘。且年齡在15-60歲的患者。（2）排除發(fā)病后已使用過(guò)治療本病相關(guān)藥物者；或合并其他肺部宿疾，或合并心腦肝腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病者；晚期危重患者或精神病患者；妊娠或哺乳期婦女或準(zhǔn)備妊娠者；對(duì)中藥成份有過(guò)敏史的患者。

1.3 一般資料

63例患者來(lái)自山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院2015年2月～2017年11月的門(mén)診及住院病人，且符合前述標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為哮喘方+噻托溴銨組21例、哮喘方組21例、噻托溴銨組21例。其中哮喘方+噻托溴銨組男11例，女10例，最大年齡57歲，最小17歲，平均（36.65±12.1）歲。輕度8例，中度13例。辨證寒哮12例，熱哮9例；哮喘方組男10例，女11例，最大年齡59歲，最小16歲，平均（35.80±13.9）歲。輕度9例，中度12例。辨證寒哮10例，熱哮11例；噻托溴銨組男10例，女11例，最大年齡58歲，最小15歲，平均（36.05±11.7）歲。輕度11例，中度10例。辨證寒哮9例，熱哮12例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，三組間性別、年齡、病情嚴(yán)重程度、辯證分型等一般資料，均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

2 方 法

2.1 治療方案

哮喘方+噻托溴銨組、哮喘方組、噻托溴銨組三組患者首先進(jìn)行以下治療：孟魯司特片（生產(chǎn)廠(chǎng)家：魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083372）10 mg po qn×6天，酮替芬片1mg po bid×10天，阿奇霉素0.5 g靜脈滴注治療5天。同時(shí)三組分別進(jìn)行：

（1）哮喘方+噻托溴銨組：寒哮患者給予哮喘方1號(hào)，熱哮患者給予哮喘方2號(hào)，連服15天。加用噻托溴銨吸入粉霧劑（生產(chǎn)廠(chǎng)家Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注冊(cè)證號(hào)H20140933）18ug吸入qd ×15天。

（2）哮喘方組：寒哮患者給予哮喘方1號(hào)，熱哮患者給予哮喘方2號(hào)。連服15天。

（3）噻托溴銨組：噻托溴銨吸入粉霧劑18 ug吸入qd×15天。

2.2 藥物組成

哮喘方1號(hào)組成：炙麻黃6 g，桂枝6 g，射干12 g，白芍18 g，冬花9 g，細(xì)辛6 g，紫苑9 g，炒地龍15 g等。

哮喘方2號(hào)組成：炙麻黃6 g，炙杷葉15 g，炒杏仁12 g，前胡12 g，浙貝15 g，魚(yú)腥草18 g，白果12 g，生石膏18 g等。

以上中藥均選用廣州一方制藥有限公司生產(chǎn)的免煎顆粒，日一劑，開(kāi)水100 ml沖泡，早晚分服。

2.3 檢測(cè)指標(biāo)及方法

在治療前1天和治療結(jié)束后第1天測(cè)定（1）患者的主要癥狀、體征。（2）肺功能：用力肺活量（FVC）、一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）、最高呼氣流量（PEF）。（3）血漿IL-10、AP-1、NF-κB水平。

2.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]

完全控制：治療后咳嗽、胸悶、呼吸困難等臨床癥狀完全緩解，肺功能恢復(fù)正常。顯效：治療后患者的臨床癥狀基本消失，肺功能指標(biāo)明顯改善。有效：治療后患者的臨床癥狀、肺功能指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)，每天夜間憋醒次數(shù)＜2次，使用急救藥物≤2次。無(wú)效：治療前后臨床癥狀、肺功能指標(biāo)改善不明顯，或無(wú)明顯變化或病情惡化。總有效=完全控制+顯效+有效。

3 統(tǒng)計(jì)方法

4 結(jié) 果

4.1 三組間療效比較

結(jié)果P＜0.05，三組臨床療效有顯著性差異，組間比較，P＜0.05，說(shuō)明三組有效率有顯著性差異。見(jiàn)表1。

表1 三組臨床療效的比較

4.2 三組間肺功能治療前后比較（見(jiàn)表2）

表2 三組肺功能比較（ ±s，n=21）

表2 三組肺功能比較（ ±s，n=21）

注：與同組治療前比較，※P＜0.05，與哮喘方組、噻托溴銨組治療后組間比較，▲P＜0.05

組別 時(shí)間 FVC（L） FEV1（L） PEF（L/s）哮喘方+噻托溴銨組 治療前 2.31±0.29 1.81±0.19 4.11±0.38治療后 2.83±0.25※▲ 2.29±0.21※▲ 4.81±0.37※▲哮喘方組 治療前 2.36±0.18 1.75±0.21 3.94±0.35治療后 2.51±0.16※ 2.15±0.20※ 4.35±0.32※噻托溴銨組 治療前 2.29±0.16 1.73±0.19 4.03±0.39治療后 2.40±0.15※ 2.09±0.21※ 4.43±0.28※

4.3 三組患者治療前后血漿IL-10、NF-κB、AP-1水平 的比較（見(jiàn)表3）

表3 三組血漿IL-10、NF-κB、AP-1水平的比較（ ±s，n=21）

表3 三組血漿IL-10、NF-κB、AP-1水平的比較（ ±s，n=21）

注：與同組治療前比較，※P＜0.05，與哮喘方組、噻托溴銨組治療后組間比較，▲P＜0.05

組別 時(shí)間 IL-10（ng/L） NF-kB(pg/ml） AP-1（pg/ml）哮喘方+噻托溴銨組 治療前 7.21±2.56 168.38±11.26 81.23±6.50治療后 13.98±2.01※▲ 54.61±8.43※▲ 49.37±8.32※▲哮喘方組 治療前 6.83±2.15 166.70±10.99 82.31±4.01治療后 12.14±2.59※ 67.32±7.61※ 68.59±7.64※噻托溴銨組 治療前 7.12±2.28 164.92±11.24 64.11±8.25治療后 9.71±1.93※ 75.30±7.78※ 54.18±6.98※

5 討 論

中醫(yī)認(rèn)為哮喘的發(fā)生痰為“宿根”，氣道不通,肺氣升降失常所致。病機(jī)總屬“本虛標(biāo)實(shí)”，發(fā)作期以標(biāo)實(shí)為主，急則治其標(biāo)，當(dāng)攻邪祛痰，降氣平喘。哮喘方1號(hào)方中炙麻黃解表散寒，宣發(fā)肺氣。桂枝具有發(fā)汗解表，溫經(jīng)化氣。兩者為君藥，可解表散寒，定喘止咳，溫陽(yáng)化飲。細(xì)辛、干姜為臣藥，溫中散寒、祛風(fēng)止痛。杏仁、款冬花降氣平喘,通肺利氣；地龍搜風(fēng)定喘；半夏滌痰化濁；芍藥養(yǎng)陰護(hù)肝；五味子滋腎斂肺；黃芩、連翹、魚(yú)腥草清化熱痰，共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，是為使藥。全方溫肺平喘、祛風(fēng)化痰,可使氣道通暢，肺氣升降有序,咳喘得平。哮喘方2號(hào)方中炙麻黃散寒解表，宣發(fā)肺氣；生石膏清熱瀉火，除煩止渴，共為君藥。杏仁降肺氣，平喘咳，與麻黃、石膏協(xié)同為臣藥。；地龍搜風(fēng)止痙，清熱平喘；炙桑皮、雙花、連翹、黃芩清解熱毒，瀉肺降氣；前胡、炙杷葉、蘇子降利肺氣而平喘咳；白果、射干、魚(yú)腥草清化熱痰，止咳平喘諸藥共為臣藥。使藥甘草調(diào)和諸藥。本方清、宣、降諸法兼?zhèn)洌螝庑l(fā)肅降有序，喘咳自平。

噻托溴銨是一種長(zhǎng)效特異選擇性抗膽堿能藥物，臨床多用于慢性阻塞性肺病的維持治療和預(yù)防急性發(fā)作。噻托溴銨能夠擴(kuò)張支氣管，通過(guò)阻斷膽堿能神經(jīng)的興奮性，抑制炎性因子釋放，改善氣道的炎性反應(yīng)，從而減輕支氣管收縮反應(yīng)，同時(shí)對(duì)膽堿能神經(jīng)激動(dòng)劑引起的黏液分泌反應(yīng)也具有一定調(diào)控作用[3]。所以理論上能治療支氣管哮喘，通過(guò)舒張支氣管，抑制肺泡黏液分泌，減緩氣道重塑，從而改善氣流受阻情況，使呼氣和通氣更為流暢[4]。

促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-1表達(dá)增高是導(dǎo)致激素抵抗性哮喘（SRA）發(fā)生的重要原因之一[5]。哮喘患者外周血中(NF—KB)的表達(dá)增加與激素的反應(yīng)性呈現(xiàn)一定負(fù)相關(guān)[6]。AP-l過(guò)度激活被認(rèn)為是發(fā)生激素抵抗的機(jī)制之一，它是一種Jun和Fos蛋白的異二聚體，被JNK信號(hào)通路中等人促炎因子激活，能夠與糖皮質(zhì)激素受體（GR）與激素受體亞單位（GRE）及其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，導(dǎo)致在口服大量激素后仍不能使之降低。有研究報(bào)道認(rèn)為T(mén)h1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-r ,主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)；IL-10是Th2分泌的Th2類(lèi)細(xì)胞因子之一，參與體液免疫，能誘導(dǎo)產(chǎn)生抗炎因子，減輕氣道炎癥。所以IL-10水平的提高有助于緩解氣道炎癥。

本次臨床觀(guān)察結(jié)果：哮喘方聯(lián)合噻托溴銨治療激素抵抗性哮喘（SRA），能上調(diào)IL-10及下調(diào)NF-κB、AP-1的表達(dá)水平，緩解氣道炎癥，調(diào)控炎性因子的產(chǎn)生，改善患者的肺通氣功能，緩解患者臨床癥狀和體征，為有效控制SRA不斷探索新的方法和思路。