血管周圍間隙擴大與認知障礙的研究進展

黃 珊，張 敏綜述，惲文偉審校

血管周圍間隙(perivascular space，PVS)，最初是由德國病理學家Virchow和法國生物學、組織學家Robin提出的，又稱為Virchow-Robin間隙[1]。它是神經系統內的正常解剖結構，由軟腦膜隨著穿支動脈和流出靜脈進出腦實質的延續形成，外界是神經膠質界膜，內界是血管外層，隨著血管樹一直延伸至毛細血管水平，最終膠質界膜與血管外層融合成盲端。它既是腦組織間液排出的一個主要通路，又具有一定的生理和免疫功能[2]。在一些情況下PVS會擴張，在MRI上通常表現為位于穿支動脈供血區與腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)等信號的，表現為大于2 mm的圓形或橢圓形邊緣光滑的結構[3]，稱為血管間隙擴大(enlarged perivascular space，EPVS)。只有具有典型血管形狀的病變和那些沿著穿支血管方向的病變才被認為是EPVS。越來越多的證據顯示EPVS與認知功能障礙密切相關，其確切的發病機制尚不完全清楚，本文以EPVS的發生機制及對認知功能的影響方面進行綜述。

1 EPVS的影像學評估及流行病學

由于EPVS的臨床癥狀不典型，易被忽視。近年來研究發現EPVS在腦梗死及癡呆的人群中更加常見，并與腔隙性腦梗死及腦白質疏松嚴重程度相關[4]。EPVS被認為是腦小血管病的一種特殊形式。EPVS是腦穿支小動脈周圍的CSF腔隙。EPVS在MRI上表現為與穿支小動脈的走形方向一致的邊界清晰的圓形、卵圓形、線狀結構(由于部位和切面不同)，T1WI為低信號，T2WI為高信號，FLAIR序列為低信號，且與CSF信號相同，無對比劑增強效應和占位效應[4]。當PVS直徑>0.66 mm時，在MRI上才能顯示。直徑<2 mm的PVS一般被視為正常的解剖結構。直徑>15 mm的EPVS被稱為瘤樣PVS[5]。EPVS且可見于任何年齡段[6]，通常呈雙側對稱分布，常發生在基底神經節、半卵圓中心、海馬及中腦四個部位[7](見圖1)。PVS常見于基底節區，達35%，半卵圓中心相對少些，約13%。目前最常用的EPVS的評估方法為視覺量化評分，通常分別對基底節、半卵圓中心、中腦和海馬區域進行計數，尤其以半卵圓中心和基底節區評估最為多見。在對半卵圓中心和基底節區進行評時，EPVS計數多指在大腦一側且數量最多的層面進行計數；如兩側不對稱，則計算數量較多的一側[5，8]。根據計數結果，通常將半卵圓中心和基底節區EPVS分為4級：0級，無EPVS；1級，≤10個；2級，11～20個；3級，21～40個；4級，>40個(見圖2)。對中腦EPVS的評估可按有無EPVS分為：0級，無 EPVS；1級，可見EPVS。也有學者按海馬EPVS計數是否超過7個分為非廣泛性(<7個)和廣泛性(≥7個)。視覺量化評估方法雖然簡單，但其主觀性可能導致不同研究結果存在差異，因此自動化評估方法日益受到關注[9]。相關研究表明，EPVS在健康人群中的發病率在1.6%到3%之間[10]，隨著MRI檢查設備的發展，高場強MRI(如3.0T或7.0T)更加提高了EPVS的檢出率。越來越多的研究證明，隨著年齡的增長，EPVS出現的幾率和數量也相應增加[11]，男性稍多于女性，并且在CSVD人群中高發，特別是伴有高血壓病史、頸動脈狹窄及腦白質疏松患者[12]。

圖1 患者頭顱MRI檢查結果，在T2WI像顯示不同部位的EPVS。如圖中箭頭所示：A圖為基底神經節區，B圖為半卵圓區，C圖為海馬區，D圖為中腦區

圖2 患者頭顱MRI檢查結果，在T2WI像顯示基底神經節層面的EPVS。如圖中箭頭所示：A圖為1級，B圖為2級，C圖為3級，D圖為4級

2 EPVS的危險因素

EPVS的發生發展可能是多因素共同參與的過程，其確切機制尚不完全清楚。EPVS通常被認為是良性病變，與年齡增加密切相關，廣泛存在于老年人、缺血性及出血性卒中等患者中[13]。Zhang等[14]發現不同部位的EPVS危險因素是不同的，并與高齡、高血壓病和糖尿病等因素有關。年齡增加，腦小血管老化是EPVS的重要原因，高血壓病、糖尿病可加重小血管老化過程，損傷血腦屏障(blood brain barrier，BBB)，進而導致不同部位的血管壁通透性改變和EPVS的嚴重程度不同。腦特定區域的EPVS可能由上述的一種或幾種機制造成，這也可能是造成腦不同部位EPVS危險因素不同的原因。由于EPVS的病理學機制仍待研究，所有的假說都有待于組織病理學的檢驗。Zhu[15]的研究發現，在老齡人群中，EPVS的嚴重程度隨著年齡、高血壓和其他小血管疾病的MRI標志物如腦白質疏松和腔隙性腦梗死的出現而加重。半卵圓中心和基底神經節區域的EPVS與高血壓呈顯著相關性，且基底神經節與其相關性更強，當血壓超出腦血管自動調節能力范圍時，血管內液體經血腦屏障(blood brain barrier，BBB)漏出至PVS，從而引起EPVS[16]。PVS的直徑和數量會隨著年齡的增長而增加，這是由于老年人腦血管硬化、管腔迂曲變細及腦缺血性病理改變從而導致EPVS。Brown等[17]認為促炎癥標記物與EPVS有關，PVS中炎癥細胞的聚集可能導致體液清除的重塑和改變。炎癥細胞的釋放不僅會導致細胞基質的分解、還會導致耗氧量的增加，氧傳遞的減少可能導致小膠質細胞和巨噬細胞活化，從而觸發脫髓鞘，影響BBB的完整性，加重BBB的功能障礙，進而促進EPVS。從而得出炎癥與髓磷脂完整性受損均是EPVS的危險因素。相關研究表明，基底神經節區的EPVS與深穿支動脈粥樣硬化有關，且男性出現EPVS的風險高于女性。高膽固醇血癥與半卵圓中心的EPVS程度呈負相關。此外，EPVS還可能與先天性血管變異、外傷、免疫機制等因素有關。

3 EPVS與認知障礙的相關性

Benjamin 等[18]對伴有其他CSVD標記物的人群進行的隨訪發現，EPVS的嚴重程度和大小并非認知損害的預測因素。同樣，Hilal等[19]也發現總EPVS及不同腦區(基底節區、半卵圓中心、中腦和海馬)的EPVS與整體認知功能之間沒有相關性，且與簡易智能精神狀態量表(mini-mental state examination，MMSE)評分均無顯著相關性，調整血管危險因素和MRI標記物并沒有改變這些聯系。根據本研究的結果提出了2種可能性：首先，研究納入的老年人群可能處于腦內血管損傷的晚期，這可能解釋了EPVS與認知之間缺乏關聯的原因，因為EPVS可能是CSVD的早期特征；其次，該匯總分析納入的5項研究均為基于正常人群的研究，在這些研究中，研究的個體可能沒有明顯的認知障礙，因此可能會降低EPVS與認知功能障礙的顯著關聯性。Hurford等[20]對246例缺血性卒中或短暫性腦缺血發作患者進行了研究，發現不同腦區的EPVS與認知損害無獨立相關性，因此，認為EPVS與缺血性腦血管事件后血管性認知損害無關。但是，Arba等[21]進一步擴大病例量及增加隨訪時間發現，基底節區EPVS與缺血性腦血管事件后1 y的血管性認知損害獨立相關；并指出基底節區EPVS可能比腦白質病變更能預測卒中后血管性認知損害。

越來越多的流行病學證據表明，EPVS與認知功能障礙或癡呆相關[20，22]，且與EPVS的部位及嚴重程度密切相關。Maclulich等[23]研究發現，半卵圓中心和基底節區EPVS均與非語言邏輯推理及視覺空間能力減退顯著相關，且EPVS數量越多，認知損害越嚴重。Ding等[22]對2612例無癡呆的老年人隨訪5 y發現，EPVS發生率為16.2%，EPVS陽性使血管性癡呆發生風險增加4倍，且較大的EPVS(>3 mm)可能是CSVD進展的標志，且與老年人認知減退相關。另一項對無癡呆老年人隨訪4 y同樣發現，半卵圓中心和基底節區重度EPVS與癡呆事件相關，校正其他CSVD標記物(腦白質病變、腔隙性腦梗死)后半卵圓中心EPVS仍與癡呆事件顯著相關，提示癡呆的發生并不能完全用CSVD相關機制解釋，也可能與腦膠質淋巴循環相關[13]。Yao等[24]對1818例無卒中和癡呆的受試者隨訪8 y發現，基底節區EPVS與認知損害相關，而海馬EPVS與認知功能減退或癡呆事件無關。另一項對無卒中和癡呆的高血壓患者研究發現，雖然海馬EPVS數量與整體認知損害無關，但與患者的語言推理能力呈負相關。基底神經節的EPVS數量越多，認知功能的各個領域下降的越明顯，校正后的結果仍然顯著。Riba-Llena及Hansen等[25，26]研究基底節的EPVS與認知的相關性也得出類似的結論。Huijts等[27]對伴有其他CSVD標記物的人群進行的分析同樣顯示，在校正其他危險因素后，只有基底節區EPVS與認知損害相關，但進一步經年齡校正發現基底神經節中的EPVS對信息處理速度有顯著影響。此研究證明了基底神經節中更多的EPVS與信息處理速度的降低有關。

4 EPVS與BBB破壞相關

BBB是指腦組織與血液之間的屏障結構。其延中樞神經系統血管分布，具有選擇性強、控制嚴密的特點，并且可阻止血液離子和溶質進入腦細胞，維持中樞神經系統最佳化學環境的作用。BBB在大腦認知、調節新陳代謝和協調周圍器官功能方面具有重要作用[28]。BBB是由血管單層內皮細胞，基底膜，周細胞和星形膠質細胞終足等結構組成的選擇性屏障結構[29]。EPVS的發病機制尚不清楚，但目前研究認為BBB完整性的受損可能在EPVS的發生發展過程中起重要作用。病理學研究發現，EPVS的微血管有以下改變，血管內膜透明質增厚，管腔狹窄及內皮纖維增生，可能導致內皮細胞通透性改變，BBB受損及淋巴清除率下降。既往的研究報道了腔隙性卒中、腦白質疏松、腦微出血和輕度血管認知障礙患者BBB完整性受損相關，且BBB的破壞是認知功能障礙的早期標志物。在CSVD[30]中，內皮功能障礙的標志物與EPVS相關，且EPVS與BBB的破壞有關[31]。Brown等[17]認為，當CSVD中周細胞丟失時，附近的內皮細胞也表現出功能障礙的跡象，這些變化可能會共同導致BBB功能的改變。在CSVD中，周細胞的退化導致了BBB的開放，并加重了PVS的炎癥，這些事件可能進一步損害周細胞和PVS功能，從而引發惡性循環的事件。緊密連接是BBB的重要組成部分，它可以使內皮細胞緊密相連，防止有毒物質進入腦間質。然而，緊密連接的破壞會導致血漿滲漏，細胞極性的改變以及轉運機制的紊亂[32]，使血管內物質外滲致小血管壁玻璃樣變性、血管周圍水腫、神經毒性損傷及小膠質細胞活化[33]等，這一系列事件可以解釋EPVS的病理和成像特征。這些結構的完整和功能的正常對維持BBB滲透性極為重要。Li[34]的研究發現基底節的EPVS與BBB完整性受損有關，支持BBB功能障礙可能參與BG-EPVS發病機制的假設。有學者指出血管內皮功能障礙會導致小血管結構的改變，這些改變可能使血管腔擴大和縮小，導致BBB的通透性增加[28]，致使血液中的成分進入潛在的PVS及腦實質，造成神經細胞及膠質細胞的損害，進而破壞了與認知功能相關的纖維環路，最終導致認知損害，其具體機制仍有待進一步研究。

5 膠質淋巴系統體液循環障礙

PVS的一個關鍵功能是使CSF與間質液(interstitial fuid，ISF)交換成為可能，這有助于清除大腦實質的間質溶質和廢物。Iliff和Strittmatter等[35，36]研究表明，蛛網膜下腔CSF的很大一部分會沿著穿支小動脈周圍的血管旁通路迅速重新進入大腦，到達終末毛細血管床，并與整個大腦的ISF交換。星形膠質細胞通過水通道轉運CSF，促進血管旁CSF-ISF的交換，并支持腦組織間隙溶質(如可溶性Aβ)的清除[37]。基于其功能與周圍淋巴系統的相似性，以及其對星形膠質水通量的依賴性，我們將這種網絡稱為膠質淋巴系統，進一步通過對小鼠腦脊液和紋狀體中注入熒光劑發現，當CSF流入皮質時，CSF示蹤劑在穿支小動脈周圍的血管旁間隙內穩定積聚，然后進入周圍實質，證明膠質淋巴系統在CSF與腦實質的物質交換中起關鍵作用。當各種原因引起腦膠質淋巴系統循環障礙時，可導致組織間液中的毒性代謝產物清理能力減弱，致使毒素積累，最終造成缺氧和組織損傷，從而引起一系列相關神經系統疾病，如認知損害等[38]。睡眠狀態依賴于皮質細胞外體積的變化，同樣決定了血管旁CSF流入和可溶性Aβ清除的速度，膠質淋巴系統的腦代謝物清除在睡眠時增加，在深睡眠時，間質空間體積增大，降低了對血管旁路流入的整體阻力，導致CSF-ISF交換急劇增加，代謝物向大口徑腦靜脈周圍血管間隙運輸，并最終通過頸淋巴血管清除[39]。lliff等[35]研究表明，腦動脈搏動是腦血管周圍CSF-ISF交換的重要驅動因素，且有助于CSF-ISF的交換，這表明與年齡及CSVD相關的動脈搏動減少可能會導致清除間質廢物的失敗。老年患者的動脈彈性蛋白下降，出現順應性下降。在腦淀粉樣血管病中，溶質Aβ沉積在腦動脈壁上，導致基底膜成分的改變，最終破壞膜內血管平滑肌[40]。在這兩種情況下，動脈壁的這種改變可能會減緩腦血管周圍CSF-ISF的交換，從而導致EPVS的發生。EPVS的出現可能是腦膠質淋巴系統循環障礙的影像學征象[38]，可能是代謝廢物蓄積于PVS或CSF及ISF循環障礙所致。同時，由于EPVS是CSVD的早期影像學標記物，在CSVD的發病機制中發揮作用，因此腦部類淋巴系統功能障礙可能是CSVD的一種重要病理學因素。

綜上所述，EPVS所致的認知功能損害通常比較隱匿，患者漸進出現記憶力、情緒等方面的障礙，而損害通常不可逆，這不同于大血管病變所致的認知損害。目前尚無專門針對EPVS性認知損害的神經心理學測試量表，需進一步探討EPVS數量分級、部位以及需要驗證EPVS是否獨立于其他年齡相關的大腦異常而導致認知功能下降，或與其他 CSVD共同發生以產生認知功能障礙。通過MRI對EPVS程度和部位的清晰顯示，可能成為CSVD和血管性相關認知損傷治療和預防策略的潛在目標。