苯甲孕酮合成新工藝研究

王悅偉

(天津藥物研究院藥業有限責任公司，天津 300301)

苯甲孕酮，化學名稱為16α,17α-二羥基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-16α,17α-苯乙酮縮酮，英文名稱為Benzoprogesterone，是一種長效女用避孕藥。Lerner[1]1964年通過動物實驗確定苯甲孕酮對動物具有黃體激素活性和避孕作用，注射后其作用可持續70 d之久。Felton[2]1965年確認苯甲孕酮和庚酸雌二醇配伍，每月注射1次，可用作為長效女用避孕藥。

苯甲孕酮傳統的制備方法[3-4]為采用雙烯醇酮乙酸酯(Ⅰ)為原料，先用高錳酸鉀氧化法引入16α,17α-雙羥基，得到化合物(Ⅱ)，然后在高氯酸存在下與苯乙酮縮合而得化合物(Ⅲ)，用氫氧化鉀甲醇溶液水解其3-乙酰基得3-羥基體(Ⅳ)，再用沃氏氧化法進行氧化，即生成目的物苯甲孕酮(Ⅴ)。該路線各步反應產率較低，總收率約為45%，不適宜工業化生產。

本研究提出一種新的工藝路線，采用沃氏氧化物16α,17α-環氧黃體酮(Ⅵ)為起始原料，通過還原、氧化和環合等系列反應，再經精制得到成品苯甲孕酮，經MS、1H NMR確證了結構， HPLC檢測質量分數達到99.5%，該路線的總收率為75%。

1 新舊工藝對比

苯甲孕酮傳統合成傳統工藝如圖1所示。以雙烯醇酮乙酸酯(Ⅰ)為原料，丙酮為溶劑，甲酸催化下，室溫下加入高錳酸鉀氧化反應，反應完畢，過濾減壓濃縮得到化合物(Ⅱ)；化合物(Ⅱ)在高氯酸存在下，室溫下與苯乙酮縮合反應，反應完畢加壓濃縮得到化合物(Ⅲ)；化合物(Ⅲ)用氫氧化鉀甲醇溶液室溫水解，減壓濃縮得到3-乙酰基得3-羥基體(Ⅳ)；化合物(Ⅳ)在甲醇溶劑中，用三氧化鉻氧化，甲苯回流1 h，冷卻結晶精制即生成目的物苯甲孕酮(Ⅴ)。

圖1 苯甲孕酮傳統合成工藝路線圖Fig.1 Traditional synthetic route of benzoprogesterone

本研究提出的苯甲孕酮合成新工藝如圖2所示。以沃氏氧化物16α,17α-環氧黃體(Ⅵ)為原料，異丙醇為溶劑，低溫加入亞鉻鹽水溶液，保溫反應完畢，減壓蒸至黏稠近干，加水分散，過濾，烘干，得還原物(Ⅶ)；以還原物(Ⅶ)為原料、丙酮為溶劑，室溫攪拌溶清，加入甲酸、水和高錳酸鉀，保溫至反應完畢。過濾，濾液減壓濃縮，過濾，干燥得氧化物(Ⅷ)；以氧化物(Ⅷ)為原料，加入苯乙酮，室溫保溫加入高氯酸，加完保溫攪拌至反應完全，減壓蒸餾出苯乙酮(回收)，氯仿提取，減壓蒸干得到黏稠物料，加入無水乙醇重結晶，過濾，烘干，得苯甲孕酮(Ⅴ)精品。

圖2 苯甲孕酮合成新工藝Fig.2 A new process for the synthesis of benzoprogesterone

2 實驗驗證

2.1 儀器

高效液相色譜儀：美國安捷倫公司，型號為Agilent 1200，主要技術參數為：波長范圍：190～700 mm，最大耐壓40 MPa，采集頻率：100 Hz，溫控范圍：(室溫+5)～55 ℃，流速范圍：0.001～100.000 mL/min。

核磁共振儀：型號為Bruker 400 MHz，主要技術參數為：頻率范圍：6～430 MHz；相位分辨率：<0.001°；頻率分辨率：<0.005 Hz；時間分辨精度：12.5 ns。

2.2 主要試劑

沃氏氧化物，質量分數98%，天津金匯藥業股份有限公司；六水合三氯化鉻、鋅粉、高錳酸鉀、高氯酸、苯乙酮、丙酮和異丙醇，均為分析純，天津市科密歐化學試劑有限公司。

2.3 合成方法

2.3.1 16α,17α-去氫黃體酮(Ⅶ)的制備

還原劑的配置：于500 mL四口瓶投入六水三氯化鉻、水，氮氣保護下室溫攪拌溶清，溶清后升溫加入鋅粉，保溫攪拌1.5 h，備用。

在2 000 mL四口反應瓶中加入沃氏氧化物和異丙醇，降溫至-20 ℃，保溫加入上述還原劑(上述配置溶液)，保溫攪拌2 h。保溫完畢70 ℃以下減壓蒸至黏稠近干，加水分散攪拌1 h，靜置12 h左右，過濾，濾餅水洗，烘干，得還原物(Ⅶ)。外觀白色或淺綠色結晶粉末，收率95%左右， HPLC檢測≥96%。

2.3.2 16α,17α-雙羥基黃體酮(Ⅷ)的制備

于5 L四口瓶投入還原物(Ⅶ)物料、丙酮，室溫攪拌溶清，溶清后降溫至-10 ℃以下，加入甲酸、水和高錳酸鉀，溫度會上升，計時攪拌2 h，保溫結束，加入亞硫酸鈉溶液。過濾，濾液減壓濃縮至黏稠，再加入水稀釋，攪拌1 h，室溫靜置12 h以上。 過濾，濾餅水洗，烘干24 h，得氧化物(Ⅷ)。 外觀白色或微黃色結晶粉末，收率90%左右，HPLC檢測≥95%。

2.3.3 苯甲孕酮(V)的制備

于2 000 mL四口瓶投入氧化物(Ⅷ)和苯乙酮，室溫保溫加入高氯酸，加完保溫攪拌至反應完全。TLC檢測反應完全，保溫結束，加入亞硫酸鈉溶液，減壓蒸餾出苯乙酮(回收)，成黏稠狀，加入氯仿和水慢慢溶解物料，分層，水層提取，氯仿層合并，水洗2次，氯仿層干燥。過濾，濾餅少量氯仿洗，加入中性氧化鋁、硅膠回流1 h，趁熱過濾，氯仿減壓蒸干得到黏稠物料，加入無水乙醇溶清，重結晶，析晶后，過濾，濾餅乙醇洗，再用乙醇重結晶1次，烘干，得苯甲孕酮(V)精品。

外觀白色結晶粉末，總收率75%左右，HPLC檢測≥99.5%。ESI-MSm/z：448.2[M+H]+。1H-NMR(90 MHz, CDCl3, TMS)。δ: 0.67(s,3H,18-CH3)，1.14(s,3H,19-CH3)，1.48(s,3H,環合CH3)，2.23(s,3H, 21-CH3)， 5.19(d,1H,J=4.4 Hz, C16-H)， 5.6(s,1H, C4-H)，7.26～7.57(m,5H, Ar-H)，與文獻值[5]相符。

3 結果與討論

3.1 工藝條件優化

在苯甲孕酮合成過程研究中發現，16α，17α-去氫黃體酮(Ⅶ)的制備這一過程尤為關鍵，其他2步反應均有類似結構化合物較為成熟的工業化工藝條件作參考。針對這一步驟對反應溫度、溶劑種類和分散水用量3個條件進行工藝參數優化。

3.1.1 反應溫度

改變溫度，在反應瓶中加入沃氏氧化物和異丙醇，降溫至-20 ℃，保溫加入上述還原劑，保溫攪拌2 h。保溫完畢70 ℃以下減壓蒸至黏稠近干，加水分散攪拌1 h，靜置12 h左右，過濾，濾餅水洗，烘干，得到中間體16α,17α-去氫黃體酮(Ⅶ)，研究溫度對收率[收率=產物量/投料量×(328.5/312.5)×100%]的影響，結果如圖3所示。

圖3 反應溫度對中間體Ⅶ制備收率和含量的影響Fig.3 Effect of reaction temperature on yield and content of intermediate Ⅶ

通過圖3發現，隨著溫度的降低，收率與含量均是先增大后邊小的趨勢，優選溫度-20 ℃為最適宜。

3.1.2 溶劑的選擇

改變溶劑種類，其它條件為：在反應瓶中加入沃氏氧化物和異丙醇，降溫至-20 ℃，保溫加入上述還原劑，保溫攪拌2 h。保溫完畢70 ℃以下減壓蒸至黏稠近干，加水分散攪拌1 h，靜置12 h左右，過濾，濾餅水洗，烘干，得到中間體16α,17α-去氫黃體酮(Ⅶ)。本研究中，溶劑四氫呋喃、無水乙醇、甲醇和異丙醇對制備中間體16α,17α-去氫黃體酮(Ⅶ)，收率和含量的影響，結果如表1所示。

表1 各溶劑對中間體Ⅶ制備收率和含量的影響Table 1 Effect of solvents on yield content of intermediate Ⅶ

通過表1發現，不同溶劑條件下，產品收率與含量均發生改變，考慮到工業化生產，四氫呋喃價格昂貴，無水乙醇及甲醇回收率較低，優選溶劑為異丙醇。

3.1.3 分散水用量

改變分散水用量，其它條件為：在反應瓶中加入沃氏氧化物和異丙醇，降溫至-20 ℃，保溫加入上述還原劑，保溫攪拌2 h。保溫完畢70 ℃以下減壓蒸至黏稠近干，加水分散攪拌1 h，靜置12 h左右，過濾，濾餅水洗，烘干，得到中間體16α,17α-去氫黃體酮(Ⅶ)。本研究中，分散水倍數對制備中間體16α,17α-去氫黃體酮(Ⅶ)，收率和含量的影響，結果如圖4所示。

圖4 分散水用量對中間體Ⅶ制備收率與含量的影響Fig.4 Effect of dispersed water dosage on yield content of intermediate Ⅶ

通過圖4發現，隨著分散水倍數的增加，對濃度影響不大，收率隨著水量的增加而增大，綜合考慮優選分散水20倍為最適宜。

3.2 分析測試結果

核磁結果對產物分子結構的表征確證，如圖5所示。利用高效液相色譜儀對產物的純度測定，如圖6。

圖5 苯甲孕酮1H-NMR圖譜Fig.5 1H NMR spectrum of benzoprogesterone

圖6 苯甲孕酮HPLC圖譜Fig.6 HPLC spectrum of benzoprogesterone

4 結論

提出一種新的苯甲孕酮合成工藝，通過一系列反應和精制過程得到預期產品。采用經MS、1H-NMR對其分子結構進行表征，確認為苯甲孕酮。采用高效液相色譜儀確定其質量分數≥99.5%。經實驗數據分析，該工藝苯甲孕酮總收率可達75%。

通過本工藝制備的苯甲孕酮，純度達99.5%以上，達到藥用級別，并且工藝簡單，成本低，操作方便，效率高，有利于實現苯甲孕酮高純度、高收率工業化生產。