調(diào)肝化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化代償期療效分析*

李 念，李 媛，趙凱杰，王曉麗，羅鵬基，黃古葉

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科，南寧 530002）

乙肝肝硬化代償期是慢性乙型病毒性肝炎進(jìn)展的重要階段，通過(guò)規(guī)范、及時(shí)、有效地治療代償期肝硬化，可有效降低失代償期的發(fā)生率，減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生存率及生存質(zhì)量。抗病毒治療為現(xiàn)階段西醫(yī)指南所推薦的標(biāo)準(zhǔn)診療方案，對(duì)于改善肝硬化患者預(yù)后有著極其重要的臨床意義[1]。中醫(yī)從整體出發(fā)，辨證施治，改善患者癥狀，調(diào)理患者身體機(jī)能，中西醫(yī)結(jié)合能更好地改善患者的生存質(zhì)量，互補(bǔ)不足。本研究通過(guò)挖掘經(jīng)方，結(jié)合六經(jīng)辨證，治療代償期肝硬化患者42例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入2018年7月—2019年3月就診于廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病門診的84例乙肝肝硬化代償期患者。84例患者1∶1隨機(jī)分成兩組，每組42例。治療組患者男28例，女14例，年齡（51.2±8.7）歲；對(duì)照組患者男 31例，女 11例，年齡（50.6±9.2）歲。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南》（2015版）中的慢乙肝肝硬化代償期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)采用由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)民族醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)所制定的《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南》（2018年版）中的“肝郁脾虛證”，癥見(jiàn)：脅肋脹痛，情志抑郁，納呆食少，脘痞腹脹，身倦乏力，面色萎黃，大便溏瀉。舌質(zhì)淡有齒痕，苔白，脈沉弦[3]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)患者：年齡20～70歲，并簽署同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）排除其他急性及慢性肝臟疾病病史。2）合并精神病或心、腦、肺、腎及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病者。3）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ敬斡^察用藥有明確過(guò)敏史患者。4）妊娠或哺乳期或計(jì)劃妊娠婦女。5）未應(yīng)用干擾素和（或）核苷（酸）類似物抗病毒治療。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者均予以平衡飲食、注意休息，避免勞累，忌酒。對(duì)照組：予抗病毒恩替卡韋分散片（由正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.5 mg/片，7片/盒，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20100019）每日1片，睡前口服。治療組：予在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合運(yùn)用調(diào)肝化纖丸（由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房所制備），處方如下：柴胡15 g，半夏 10 g，黨參 15 g，炙甘草 5 g，黃芩 6 g，生姜 5 g，大棗 10 g，當(dāng)歸 10 g，白芍 10 g，川芎 10 g，白術(shù)10 g，茯苓15 g，澤瀉 25 g。每次 10 g，3餐后口服。

2.2 觀察指標(biāo) 所有患者治療前及治療36周后肝功能、硬度值（LSM）、HBV-DNA載量變化及中醫(yī)證候積分變化等。

2.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn) 1）肝功能檢測(cè)：采用儀器為日立7600-020ISE全自動(dòng)生化分析儀。2）HBV-DNA定量：美國(guó)PE-7300公司實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀，檢測(cè)下限為200 IU/mL。3）肝臟硬度檢測(cè)：采用法國(guó)Echosens公司（FibroScan）進(jìn)行檢測(cè)。

2.2.2 中醫(yī)證候積分 中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]制定，癥狀包括肝區(qū)隱痛、困倦疲乏、惡心嘔吐、口干口苦、食欲下降、大便溏爛、胸脘痞滿、情緒煩躁，所有癥狀均分正常、輕度、中度、重度，分別計(jì) 0、2、4、6 分。于治療前及治療36周時(shí)分別記錄1次。

2.3 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》擬定中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)，臨床痊愈：癥狀、體征基本消失或消失，癥狀積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，癥狀積分減少≥70%；有效：癥狀、體征均好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少≥30%；無(wú)效：癥狀、體征無(wú)改善，甚或加重，癥狀積分減少＜30%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組中醫(yī)臨床療效比較 治療后，對(duì)照組顯效25例，有效7例，無(wú)效7例，總有效率為76.19%；治療組顯效33例，有效6例，無(wú)效3例，臨床總有效率為92.85%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組中醫(yī)臨床療效比較 例

3.2 兩組患者治療12、24、36周后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率（＜200 IU/mL）比較 經(jīng)12、24周治療后，對(duì)照組與治療組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)36周治療后，治療組與對(duì)照組轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療12、24、36周后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率（＜200 IU/mL）比較 （%）

3.3 兩組患者治療前后肝功能改善情況比較 經(jīng)36周治療后，對(duì)照組與治療組谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及總膽紅素（TBIL）均較治療前有明顯下降，同組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且治療組治療后ALT、AST及TBil均明顯低于對(duì)照組，兩組治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。但在改善白蛋白（ALB）方面，治療組與對(duì)照組在治療后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

3.4 兩組患者治療前后LSM值比較 經(jīng)36周治療后，對(duì)照組與治療組LSM均較治療前有明顯下降，同組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且治療組治療后LSM均明顯低于對(duì)照組，兩組治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

3.5 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分差值比較 治療后，對(duì)照組與治療組治療前后各主要中醫(yī)癥狀積分差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組治療后中醫(yī)癥狀積分差值明顯大于對(duì)照組，兩組治療后癥狀改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

3.6 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療后，對(duì)照組與治療組中醫(yī)證候積分均較治療前有明顯下降，同組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且治療組治療后中醫(yī)證候積分均明顯低于對(duì)照組，兩組治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表6。

4 討論

乙肝肝硬化屬中醫(yī)學(xué)“積聚”“脅痛”范疇，長(zhǎng)期的外邪侵?jǐn)_，而致肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，脾失運(yùn)化，土壅木乘，繼而出現(xiàn)臨床各型癥狀[5]。從六經(jīng)辨證分析均為少陽(yáng)樞機(jī)不利，少陰脾土受損，不同患者雖有不同主訴，癥狀也各不相同，可統(tǒng)稱為肝郁脾虛證。黃煌[6]教授認(rèn)為該類患者同時(shí)具備小柴胡湯和當(dāng)歸芍藥散的體質(zhì)，該類體質(zhì)的本質(zhì)為有實(shí)有虛，有瘀有濕，有寒有熱，諸癥兼雜，諸癥皆具。治療該類患者不能單純的應(yīng)用補(bǔ)虛、活血或者祛濕等方法，需將多種方法融合在一起，治當(dāng)“合病用合方”。調(diào)肝化纖丸為小柴胡湯合當(dāng)歸芍藥散合方，均為《傷寒論》和《金匱要略》的經(jīng)典方劑，其中小柴胡湯為臨床當(dāng)中使用范圍最廣、使用頻率最高的經(jīng)方之一。根據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載“柴胡去腸胃結(jié)氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新”，可知柴胡具有疏解壅滯于腸胃內(nèi)的邪氣的功效，為方中的主藥，配伍黃芩輕解郁熱，大棗、人參、炙甘草健脾和胃，生姜、半夏降逆止嘔[7]。當(dāng)歸芍藥散方中所用當(dāng)歸、芍藥、川芎為血分藥，有和血疏肝之功效，茯苓、白術(shù)、澤瀉則為氣分藥，有健脾利濕之功效，為肝脾同治，氣血并調(diào)之方[8]。

表3 兩組患者治療前后肝功能比較（±s）

表3 兩組患者治療前后肝功能比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01，**P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.01，##P＞0.05。

組別對(duì)照組治療組例數(shù)4 2 4 2 A L T（U/L）A S T（U/L）T B i l（μ m o l/L）A L B（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后8 4.0 5±7.5 5 4 8.3 6±6.9 4*# 7 3.6 0±9.5 3 4 9.9 8±8.4 4*# 3 5.9 0±4.8 5 1 9.8 1±6.8 9*# 4 4.7 6±6.2 1 4 5.2 4±5.9 7##8 4.6 2±7.2 2 3 7.8 1±6.8 3*# 7 3.8 1±9.5 8 3 8.3 3±7.1 5*# 3 5.1 9±5.5 7 1 1.2 4±5.0 8*# 4 2.9 5±6.4 9 4 6.1 9±6.6 9**

表4 兩組患者治療前后LSM比較（±s） kPa

表4 兩組患者治療前后LSM比較（±s） kPa

注：本組治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別對(duì)照組治療組例數(shù)4 2 4 2 L S M治療前 治療后1 4.1 4±2.5 2 1 2.3 0±2.0 7*#1 3.9 8±2.8 0 1 1.0 7±2.2 5*#

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證狀積分差值比較（±s） 分

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證狀積分差值比較（±s） 分

組別對(duì)照組治療組例數(shù)4 2 4 2肝區(qū)隱痛 困倦疲乏 惡心嘔吐 口干口苦2.4 8±1.1 5 2.0 5±1.1 2 2.1 0±1.2 4 2.2 4±1.1 0 3.2 2±1.6 0 2.7 3±1.4 0 2.7 3±1.3 2 3.0 2±1.2 7

表6 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較（±s） 分

表6 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.01。

中醫(yī)證候積分治療前 治療后對(duì)照組治療組組別 例數(shù)4 2 4 2 2 3.0 0±4.9 4 1 1.6 7±3.2 1*#2 2.5 7±4.3 7 9.4 3±2.3 4*#

調(diào)肝化纖丸研究表明：1）能通過(guò)促進(jìn)機(jī)體免疫因子的釋放、調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞功能、激活巨噬細(xì)胞從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[9]：2）影響血液流態(tài)，改善血液黏度，增強(qiáng)紅細(xì)胞的聚集力[10]。3）通過(guò)影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減少水鈉潴留，及改善肝功能[11]。因此小柴胡湯合當(dāng)歸芍藥散具有明顯的增強(qiáng)免疫力、改善肝功能等療效。

綜上所述，通過(guò)使用恩替卡韋抗病毒的基礎(chǔ)上聯(lián)用調(diào)肝化纖丸可顯著改善乙肝肝硬化代償期患者的肝功能、纖維化、HBV-DNA水平及中醫(yī)證候積分，說(shuō)明該方具有一定的抗肝纖維化的作用。但是由于36周的療程無(wú)法觀察調(diào)肝化纖丸對(duì)代償期肝硬化患者癥狀復(fù)發(fā)率的影響，仍需進(jìn)一步進(jìn)行嚴(yán)格的回顧性及隨機(jī)對(duì)照研究。