胃腸道間質(zhì)瘤患者伊馬替尼穩(wěn)態(tài)谷濃度與療效的關(guān)系探討

李 曦，王鄧超，余 淼，楊玉輝，魏 健，張 陳

(四川省自貢市第四人民醫(yī)院普通外科，四川 自貢 643000)

胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)是臨床上較為常見的間質(zhì)源性腫瘤，該腫瘤的發(fā)病機制和基因突變有關(guān)，尤其是與KIT、血小板源性生長因子受體(PDGFR)關(guān)系密切[1]。整個消化道均可能有間質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展，尤其在胃部該病的發(fā)生概率最高[2]。酪氨酸激酶抑制劑——甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)作為一種小分子，發(fā)揮抗瘤活性的作用是通過以KIT、PDGFRA為靶點，目前已經(jīng)有相關(guān)臨床試驗證實了該藥在晚期轉(zhuǎn)移性GIST的治療以及術(shù)前輔助治療的效果[3]，因此它被推薦治療轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)以及原發(fā)可切除伴有中-高危復(fù)發(fā)風(fēng)險、不可切除GIST的術(shù)前新輔助治療，目前已經(jīng)作為治療GIST的臨床使用一線藥物[4]。近年來，有相關(guān)研究表明甲磺酸伊馬替尼的血藥濃度(谷濃度，Cmin)與藥物副作用以及病人服藥后的臨床獲益密切相關(guān)[5]，治療GIST患者的過程中，在保證伊馬替尼藥物療效的同時，盡可能地減少藥物所引起的副反應(yīng)對GIST的治療也至關(guān)重要。本研究檢測了65例中國GIST患者體內(nèi)matinib處于穩(wěn)態(tài)的谷濃度，并分析了該濃度與患者臨床療效的相關(guān)性，現(xiàn)將相關(guān)研究過程及結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年6月至2017年6月通過本院病理證實為胃腸間質(zhì)瘤的患者65例。入選標(biāo)準(zhǔn)：遵醫(yī)囑規(guī)律連續(xù)服用恒定劑量甲磺酸伊馬替尼治療時間超過1月(此時伊馬替尼血藥濃度已達穩(wěn)態(tài))[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①服用仿制伊馬替尼治療者；②服藥時間<1月者；③合并肝腎功能損害；④1個月內(nèi)使用影響伊馬替尼代謝藥物者；⑤未遵醫(yī)囑規(guī)律服藥。其中男35例，女30例，中位年齡55歲(30～76歲)。胃原發(fā)者34例(52.3%)，小腸原發(fā)者19例(29.2%)，其他部位(結(jié)腸、直腸)原發(fā)者12例(18.5%)。末次隨訪時間2018年5月。65例患者中3例患者的服藥劑量為600 mg/d，56例患者服藥劑量為400 mg/d，6例患者服藥劑量為300 mg/d。所有患者均簽署知情同意書，研究經(jīng)自貢市第四人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法于當(dāng)天服藥前[8]，采集患者外周靜脈血5 ml，采用高效液相色譜一串聯(lián)質(zhì)譜法檢測患者Imatinib的血藥濃度[9]。采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)[7]，將患者療效分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進展(PD)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2組間比較用t檢驗，多組間比較采用One-way ANOVA方差分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同組間血藥濃度的比較共采集血標(biāo)本65份。平均Imatinib血藥濃度1773 ng/ml(749～4350 ng/ml)。不同性別、年齡、原發(fā)部位、腫瘤是否轉(zhuǎn)移及是否手術(shù)的患者組間血藥濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 不同組間血藥濃度的比較

2.2 血漿谷濃度與療效的關(guān)系56例患者伊馬替尼400 mg/d根據(jù)療效分為CR 16例，PR 27例，SD 8例，PD 5例。CR組患者血漿IM谷濃度顯著高于PR組、SD組、PD組 (P< 0.05)；PR組患者血漿IM谷濃度顯著高于SD組、PD組 (P< 0.05)；SD組患者血漿IM谷濃度顯著高于PD組 (P< 0.05)。見表2。

表2 伊馬替尼400 mg劑量下不同血藥濃度與療效關(guān)系

① 與CR比較，P< 0.05；②與PR比較，P< 0.05；③與SD比較，，P< 0.05

2.3 不同劑量伊馬替尼血藥濃度分布600 mg/d劑量組患者的血藥濃度高于其他兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。見表3。

表3 不同劑量與伊馬替尼穩(wěn)態(tài)血藥濃度的關(guān)系

① 與300 mg/d組、400 mg/d組比較，P< 0.05

3 討論

在臨床治療胃腸道間質(zhì)瘤患者的過程中會發(fā)現(xiàn)劑量相同的伊馬替尼治療具有相同危險度胃腸道間質(zhì)瘤的不同患者，有時候治療的效果卻相差很大，患者所表現(xiàn)的毒副作用也會不一樣，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因主要歸咎于不同的胃腸道間質(zhì)瘤患者體內(nèi)伊馬替尼的血藥濃度不同。本研究中發(fā)現(xiàn)，胃腸道間質(zhì)瘤患者的臨床療效與血藥濃度相關(guān)，與性別、年齡、原發(fā)部位、腫瘤是否轉(zhuǎn)移以及是否手術(shù)無相關(guān)性，亦有研究表明增加甲磺酸伊馬替尼服用劑量可以增加胃腸間質(zhì)瘤患者的臨床獲益，但同時不僅會增加藥物所引起的毒副反應(yīng)，還可能影響患者在整個治療過程的依從性[10]。甲磺酸伊馬替尼在人體內(nèi)的代謝存在一些協(xié)變量[11]，因此在機體內(nèi)的血藥濃度與個人的生長狀態(tài)、營養(yǎng)狀況、肝腎功能是否正常等有一定的關(guān)系。檢測口服同等劑量的甲磺酸伊馬替尼可能發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象：在一部分人體內(nèi)測得血藥濃度偏低，因此藥物療效較差，而在其他一些病人體內(nèi)測得血藥濃度偏高，藥物所引起的毒副反應(yīng)亦增加[12]。胃腸間質(zhì)瘤全程管理的過程中，在保證甲磺酸伊馬替尼帶來療效的同時，盡可能地減少藥物相關(guān)性副反應(yīng)對胃腸間質(zhì)瘤治療的成敗十分重要。針對西方胃腸間質(zhì)瘤患者的藥物臨床試驗已經(jīng)確定了甲磺酸伊馬替尼治療胃腸間質(zhì)瘤患者的初始劑量為400 mg/d，由于中國人群與西方人群的存在一定的差異，400 mg/d 的初始劑量對于中國人群是否合適尚缺乏相關(guān)的藥物臨時試驗數(shù)據(jù)。甲磺酸伊馬替尼常見的副作用是水腫、腹瀉、皮疹、肌肉痙攣、粒細胞減少[13]，在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，對于因甲磺酸伊馬替尼副反應(yīng)而無法承受400 mg/d 初始劑量的胃腸間質(zhì)瘤患者，將劑量調(diào)整為300 mg/d 后，有的患者機體內(nèi)血藥濃度仍高于1100 ng/L，藥物副反應(yīng)也隨著減少，提高了患者依從性，提示這部分患者可能更適合服用300 mg/d 劑量，由于本研究樣本數(shù)少，該結(jié)論尚需進一步研究驗證。產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因可能是同西方人群相比，相同服藥劑量下的中國人群的血藥濃度更高，在藥物濃度監(jiān)測的基礎(chǔ)上，保證藥物閾值血藥濃度，就能最大限度地保證藥物療效并減少副反應(yīng)的產(chǎn)生。因此，在中國GIST患者服用甲磺酸伊馬替尼過程中進行血藥濃度監(jiān)測，并確定中國人群不同類型GIST患者的有效及安全血藥濃度范圍，是實現(xiàn)臨床個體化治療的前提條件。

由于病例數(shù)有限，未能統(tǒng)計及分析不同基因類型、不同危險度的胃腸道間質(zhì)瘤患者的血藥濃度情況，在今后的研究中還需要更多的樣本數(shù)目驗證及確定藥物發(fā)揮作用、發(fā)生副反應(yīng)的閾值濃度，從而為臨床上藥物選擇進行個體化治療提供依據(jù)。