高血壓腦出血患者應用依達拉奉聯合局部亞低溫治療對患者神經損傷和認知功能的影響

黃艷麗，張海垠

(河北省秦皇島市第一醫院 a.內科ICU，b.神經外科，河北 秦皇島 066000)

高血壓腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)好發于50～70歲人群，具有較高致死率和致殘率，文獻報道其發病率在初發腦卒中患者中占10%～15%，死亡率高達50%且存活患者僅28%～35%具備獨立生活能力[1，2]。既往研究認為HICH發病主要原因為腦底小動脈長期受高血壓刺激發生硬化和壞死導致血管壁彈性降低，容易在血壓劇烈波動時破裂出血，造成腦組織微循環破壞和機械性壓迫，導致神經功能損傷和認知障礙[3，4]。隨著醫學發展，HICH臨床治療已取得明顯突破，且后期神經保護正逐漸引起高度重視，除依達拉奉等藥物治療外，目前已有學者開始采用亞低溫療法干預腦出血且證實具有良好腦保護作用，其中局部亞低溫因呼吸抑制等風險較小而在臨床廣泛應用[5～7]。本文研究依達拉奉聯合局部亞低溫治療對HICH患者神經損傷和認知功能的影響并探討作用機制，為提高HICH治療水平提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年2月至2019年2月我院收治的94例SICH患者，納入標準：①符合HICH診斷標準[8]并經CT或MRI等影像學檢查明確血腫位置；②首次發病且病程<24 h；③年齡18～80歲；④血腫體積<45 ml；⑤患者或家屬知曉并同意本研究。排除標準：①既往腦梗死或腦出血病史；②伴肝、腎等器官功能不全；③伴惡性腫瘤或嚴重感染等基礎疾病；④伴血液系統疾病或凝血功能異常；⑤中度以上昏迷或形成腦疝者；⑥并血管畸形或動脈瘤等其它病變者；⑦多灶出血或蛛網膜下腔出血。采用隨機數字表法分為兩組各47例，兩組性別、年齡、出血量、GCS評分及出血部位分布等基線資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法患者入院后完善相關檢查并進行心電監護，同時給予脫水利尿、抗感染及吸氧等常規治療和護理，并積極進行血壓和血糖管理，在此基礎上兩組均采用依達拉奉(國藥集團國瑞藥業有限公司，國藥準字H20080056，30 mg)保護患者腦功能，劑量為30 mg/次+100 ml生理鹽水靜脈滴注，2次/天，連續14天為1個療程，觀察組患者另加用局部亞低溫治療，采用HGT-200亞低溫治療儀(珠海和佳醫療設備有限公司生產)及半導體探頭緊密接觸病變側頭皮實施貼敷式局部亞低溫72 h，預設溫度8～10 ℃，每4～6 h復溫1 ℃，期間注意維持患者體溫并在12～20 h時將體溫恢復至36.5～37.5 ℃，病情穩定后開始協助患者進行適量康復訓練，并隨訪兩組臨床效果。

1.3 觀察指標①血腫體積：采用CT檢查和多田氏公式計算兩組入院時及治療第1、7和14 d時血腫體積變化情況。②神經功能缺損：采用中國腦卒中臨床神經功能缺損程度評分量表(NDS)[9]評估兩組入院時及治療第1、7和14 d時神經功能。③認知功能：采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[10]分別評估兩組入院時及治療3、6月時認知水平，內容包括注意力、記憶力及定向力等8個領域共11項，總分30分，其中受教育年限<12年者另加1分，Cronbach’s α系數為0.82，重測信度為0.86；④血管內皮生長因子(VEGF)：采集兩組入院時及治療1、7和14 d時空腹外周靜脈血5 ml，以3000 r/min離心10 min，取上清冷凍保存，采用雙抗體夾心ELISA法(試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司)檢測血清VEGF水平。⑤預后情況：采用改良Barthel指數[11]評估兩組治療后6個月時日常生活能力(ADL)，內容包括修飾、洗澡以及大小便等10個項目，總分0～100分，其中0～20分為植物生存狀態，計為Ⅰ級；25～45分意識清醒但重度依賴，計為Ⅱ級；50～70分可扶拐行走但無法獨立生活，計為Ⅲ級；75～95分基本可以獨立生活，計為Ⅳ級；100分為患者日常生活基本獨立，計為Ⅴ級，預后良好率=(Ⅲ級例數+Ⅳ級例數+Ⅴ級例數)/總例數×100%。⑥并發癥：兩組治療期間監測呼吸、循環及凝血功能，同時觀察有無感染、凍傷及出血等并發癥發生。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法；等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計量資料比較采用重復測量方差分析及LSD-t檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血腫體積變化情況比較治療第1 d，對照組血腫體積增加(P< 0.05)，治療第7 d和第14 d兩組血腫體積均降低(P< 0.05)，且觀察組治療1、7和14 d時血腫體積均低于對照組(P< 0.05)。見表2。

表2 兩組血腫體積變化情況比較 (ml)

F組間=3.027，F時間=12.546，F交互=32.794，均P< 0.05。*與入院時比較，P< 0.05；#與治療1d比較，P< 0.05；△與治療7d比較，P< 0.05

2.2 兩組NDS評分變化情況比較治療第1 d，兩組NDS評分均升高(P< 0.05)，治療第7 d和第14 d兩組NDS評分均下降(P< 0.05)，且觀察組治療1、7和14 d時NDS評分均低于對照組(P< 0.05)。見表3。

表3 兩組NDS評分變化情況比較 (分)

F組間=4.162，F時間=8.935，F交互=27.825，均P< 0.05。*與入院時比較，P< 0.05；#與治療1d比較，P< 0.05；△與治療7d比較，P< 0.05

2.3 兩組血清VEGF水平比較治療第1 d，兩組血清VEGF水平均升高(P< 0.05)，治療第7 d和第14 d兩組血清VEGF水平均下降(P< 0.05)，且觀察組治療1、7和14 d時血清VEGF水平均低于對照組(P< 0.05)。見表4。

表4 兩組血清VEGF水平比較 (μg/L)

F組間=4.805，F時間=17.452，F交互=61.294，均P< 0.05。*與入院時比較，P< 0.05；#與治療1d比較，P< 0.05；△與治療7d比較，P< 0.05

2.4 兩組MoCA評分變化比較治療第3和6月，兩組MoCA評分均升高，且觀察組MoCA評分高于對照組(P< 0.05)。見表5。

表5 兩組MoCA評分變化比較 (分)

F組間=3.256，F時間=16.493，F交互=42.731，均P< 0.05。*與入院時比較，P< 0.05；#與治療3月比較，P< 0.05

2.5 兩組治療6月時ADL比較治療6月時，觀察組治療效果明顯優于對照組(P< 0.05)。見表6。

表6 兩組治療6月時ADL比較 [n(%)]

2.6 兩組并發癥發生情況比較觀察組發生肺部感染2例(4.26%)、應激性潰瘍1例(2.13%)，合計3例(6.38%)，對照組發生肺部感染3例(6.28%)，應激性潰瘍2例(4.26%)以及尿路感染1例(2.13%)，合計6例(12.77%)，兩組并發癥比較差異無統計學意義(P> 0.05)。

3 討論

心腦血管疾病是現階段威脅我國居民生命安全的重要公共衛生問題，其發病率和死亡率已與發達國家相近，調查顯示全國每年新增腦血管疾病患者數量達200萬，死亡人數150萬[12]。腦出血是致死性腦卒中主要類型，占比15%～20%，其中HICH起病急驟且進展迅速，患者顱內壓可快速升高形成腦疝而造成死亡或嚴重神經功能缺損，清除顱內血腫是HICH基本治療措施，現階段已有傳統開顱手術及微創血腫清除等多種方案可供選擇，有利于快速降低顱內壓并解除血腫壓迫，但無法徹底阻斷血液分解產物、炎癥因子和氧化應激等因素所致繼發性神經功能損害，術后仍需持續給予藥物或物理干預以減輕腦組織損傷和改善患者預后。

依達拉奉是具有良好親脂性的抗氧化劑，可快速通過血腦屏障，有效清除氧自由基并抵抗脂質過氧化反應，有利于減輕腦組織和血管內皮細胞氧化應激損傷，抑制腦水腫和神經元遲發性死亡發生。大量研究表明依達拉奉治療腦出血雖然可有效降低患者腦水腫嚴重程度，但仍無法完全阻斷腦水腫形成過程，導致常規治療難以達到預期效果。本研究采用依達拉奉聯合局部亞低溫療法對HICH患者進行干預，結果顯示治療第1 d，對照組血腫體積明顯增加，而觀察組無明顯變化，治療第7 d和第14 d兩組血腫體積均明顯降低，且觀察組治療第1、7和14 d時血腫體積均明顯低于對照組，表明局部亞低溫療法能有效防止繼續出現并促進血腫體積減少，對控制病情進展和改善預后具有重要意義，與洪玉娥等[13]報道結果相近。亞低溫療法最早由美國神經外科醫生Fay在1938年提出并用于治療腦出血和顱腦損傷，后經過幾十年研究和探討，其對腦神經的保護作用已獲得國內外普遍認可，但作用機制仍未完全明確，可能與降低基礎代謝率，減少腦細胞內乳酸堆積和減輕血腦屏障損害有關，近年來逐漸開展應用的局部亞低溫療法可有效避免呼吸、循環及凝血等器官系統并發癥發生，使臨床安全性獲得進一步提升。

HICH患者血腦屏障和神經結構可因血腫機械性壓迫和有害因子刺激而遭到不同程度破壞，導致運動功能和認知功能損害，進而對患者日常生活造成不利影響。文獻報道顯示腦出血患者神經功能惡化與血腫形狀不規則、血腫破入腦室及肺部感染等因素有關，同時又是導致患者早期預后較差的重要原因。本研究中觀察組患者治療后NDS評分及MoCA評分均明顯低于對照組，表明依達拉奉聯合局部亞低溫較常規藥物治療更有利于減輕神經損傷并促進患者認知功能恢復，分析原因認為除了觀察組血腫吸收更快，有利于減輕腦水腫和降低顱內壓外，還可能與亞低溫可抑制炎癥因子表達，減少腦細胞蛋白破壞及防止細胞內Ca2+超載等因素有關。VEGF是現階段唯一具有血管內皮細胞特異性的生長因子，對激活內皮細胞和促進新血管生成具有重要作用，同時還有研究發現VEGF具有一定神經細胞保護作用，在不同階段腦出血患者血清表達水平可出現明顯波動且隨病程進展而呈明顯上升趨勢，其主要原因為血腫引起的機械性壓迫可導致腦組織微循環障礙和細胞缺血缺氧并引起VEGF應激性分泌增加。本研究結果顯示兩組治療第1 d血清VEGF水平較入院時明顯升高，治療第7 d和14 d較入院時明顯降低，表明隨著治療展開和血腫吸收，腦組織缺血缺氧情況明顯改善，血清VEGF水平呈降低趨勢，而觀察組治療第1、7和14 d時血清VEGF水平均明顯低于對照組，表明局部亞低溫輔助治療HICH有利于改善腦組織微循環和促進灌注水平恢復正常，減輕腦細胞缺氧情況，這與熊學輝等[14]報道亞低溫治療急性重癥顱腦損傷有利于降低顱內壓和改善微循環的結果一致，對減輕腦細胞損傷和促進神經功能恢復具有積極意義。朱靜等[15]研究認為頭顱局部亞低溫與依達拉奉治療腦出血可有效減輕患者神經功能缺損，同時改善患者日常生活能力并提升生活質量水平。本研究采用改良Barthel指數評估兩組治療后6個月時ADL顯示，觀察組預后良好率達87.23%，患者獨立生活能力較對照組具有明顯優勢，可見局部亞低溫干預對提升患者ADL和改善預后具有積極作用。同時本研究比較兩組患者治療期間并發癥，顯示觀察組發生肺部感染2例、應激性潰瘍1例，對照組肺部感染3例，應激性潰瘍2例，尿路感染1例，兩組比較差異無統計學意義，且觀察組未見凍傷、呼吸抑制及凝血障礙等亞低溫相關并發癥出現，可見局部亞低溫聯合依達拉奉治療HICH具有良好安全性。本研究主要不足之處為樣本容量較小，未對不同嚴重程度的患者進行分層觀察和比較，同時局部亞低溫干預HCIH的作用機制包括還包括炎癥反應、氧化應激和凝血功能等多個方面，這些均有待后續更多隨機研究進行觀察和分析。

綜上所述，局部亞低溫聯合依達拉奉治療HICH有利于降低血清VEGF水平和促進血腫吸收，同時減輕神經損傷并促進患者認知功能恢復，對改善患者日常生活能力和預后具有積極作用。