血清S100鈣結合蛋白B、TIMP金屬肽酶抑制劑1、纖連蛋白1聯合對子癇前期的診斷價值

袁國平，蔣永亮，程玉霞

(四川省安岳縣中醫醫院檢驗科，四川 安岳 642350)

先兆子癇是一種妊娠特異性綜合征，其特征在于妊娠20周后新發高血壓和蛋白尿，是全世界孕產婦死亡的主要原因，每年死亡人數為63000[1]。S100鈣結合蛋白B(S100 Calcium Binding Protein B，S100b)定位于多種細胞的細胞質和/或細胞核中，并參與許多細胞過程的調節，例如細胞周期進程和分化[2]。Wikstr?m等[3]發現先兆子癇的女性在妊娠期間S100B水平升高。纖連蛋白1(Fibronectin 1，FN1)參與細胞粘附和遷移過程，包括胚胎發生，傷口愈合，血液凝固，宿主防御和轉移[4]。Zhao等[5]發現FN1通過調節人絨毛外滋養細胞的分化/凋亡/侵襲以及粘著斑促進子癇前期的發展。TIMP金屬肽酶抑制劑1(TIMP Metallopeptidase Inhibitor 1，TIMP1)為調節細胞分化，遷移和細胞死亡的生長因子[6]。Luizon等[7]發現TIMP-1不僅可以促進先兆子癇發生發展，還可以降低對抗高血壓治療的反應。本研究探討血清S100b、TIMP1、FN1聯合對子癇前期的診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年10月至2018年10月我院收治的妊娠期子癇前期患者70例(研究組)，年齡(27.10±7.48)歲。均根據歐洲心臟病學會(ESC)的最新臨床指南進行診斷[8]：收縮壓≥140 mmHg；舒張壓≥190 mmHg；尿蛋白≥0.3 g/24 h。排除標準：①長期使用皮質類固醇激素及免疫抑制劑者；②患有精神疾病者；③患有癌癥者。納入同期我院體檢的70例健康孕中期妊娠婦女(對照組)，年齡(28.31±5.03)歲。兩組基線資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)。本研究獲我院倫理委員會批準，且受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法所有研究對象抽取肘前靜脈血6 ml，進行酶聯免疫吸附試驗。S100b ELISA試劑盒購自上海振譽生物科技有限公司(貨號：SEA567Mu-1)。TIMP1 ELISA試劑盒購自北京綠源伯德生物科技有限公司(貨號：KIT10934)。FN1ELISA試劑盒購自亞諾法生技股份有限公司(Abnova)(貨號：KA4976)。根據相應說明書檢測血清S100b、TIMP1、FN1表達量。

1.3 統計學方法采用SPSS 22.0軟件分析數據。計量資料比較采用t檢驗；應用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)分析S100b、TIMP1、FN1診斷子癇前期的臨床價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清S100b、TIMP1、FN1表達量比較研究組血清S100b、TIMP1、FN1表達量均高于對照組(P< 0.05)。見表1。

表1 兩組血清S100b、TIMP1、FN1表達量比較 (ng/L)

2.2 S100b、TIMP1、FN1診斷子癇前期的臨床價值如圖1和表2所見，S100b的AUC為0.85±0.04，以S100b的陽性臨界值92.78 ng/L，其診斷靈敏度為87%，特異度為87%；TIMP1的AUC為0.87±0.03，以TIMP1的陽性臨界值81.28 ng/L，其診斷靈敏度為88%，特異度為85%；FN1的AUC為0.84±0.03，以FN1的陽性臨界值35.02 ng/L，其診斷靈敏度為97%，特異度為60%。

圖1 S100b、TIMP1、FN1診斷子癇前期的ROC曲線

表2 S100b、TIMP1、FN1診斷子癇前期的臨床價值

2.3 血清S100b、TIMP1、FN1對子癇前期的聯合診斷以S100b的陽性臨界值92.78 ng/L，TIMP1的陽性臨界值81.28 ng/L，FN1的陽性臨界值35.02 ng/L為診斷界限，三者全滿足者為聯合診斷陽性。血清S100b、TIMP1、FN1聯合對子癇前期的診斷的的靈敏度為94.29%(66/70)，特異度為85.71%(60/70)，準確度為90.00%(126/140)。見表3。

表3 血清S100b、TIMP1、FN1對子癇前期的聯合診斷

3 討論

先兆子癇是一種妊娠期高血壓疾病，全世界有2%～8%的妊娠婦女發生先兆子癇[9]。先兆子癇是一種多因素和多系統疾病。妊娠20周后，先兆子癇的特征是高血壓和蛋白尿，或高血壓和終末器官損害(有或沒有蛋白尿)[10]。先兆子癇是孕產婦和胎兒死亡的主要原因，它導致15%的早產[11]。因此，早期發現有先兆子癇并發癥風險的孕婦，對于改善監測和預防性治療以優化健康結果至關重要。本研究中，血清S100b、TIMP1、FN1聯合對子癇前期的診斷的的靈敏度為94.29%，特異度為85.71%，準確度為90.00%。

S100b在中樞神經系統的神經膠質細胞中最為豐富，主要在星形膠質細胞中，并且該蛋白質具有神經營養和神經保護作用[12]。先前已證明S100B在中樞神經系統受損時會增加，而先兆子癇與腦水腫有關[13，14]。在本研究中，子癇前期患者血清S100b表達量高于健康妊娠婦女。先兆子癇患者血清S100b含量增加的來源目前仍然未知，但是，患有先兆子癇的女性有腦血流動力學變化，甚至早于先兆子癇綜合征[15]。先兆子癇與血腦屏障破壞有關[16]，這使得高腦S100b含量可能泄漏到血清中。提示發生先兆子癇的女性血清中S100b的增加是繼發于腦血管損傷并且反映了該疾病的大腦受累程度。在本研究中，發現血清中S100b診斷子癇前期的靈敏度和特異度均為87%，顯示了其良好的診斷效能，并且如果S100b證實是先兆子癇腦損傷程度的準確生物標志物，那么它可能對指導干預最有幫助，從而有望避免一些急性腦并發癥。

FN1編碼纖連蛋白1，其參與粘著斑和細胞外基質-受體相互作用[17]。FN1的轉錄水平在先兆子癇中發生改變[18]。在本研究中，發現子癇前期患者血清中FN1的表達量均高于健康妊娠婦女。子癇前期患者中，FN1的DMR(cg03228449，cg26950867和cg11309217)和DMI(chr2：216300267-216300997)顯示低甲基化[5]。提示低甲基化是子癇前期患者血清中FN1高水平的原因之一。ITGA5與FN1相互作用并相互關聯[5]。ITGA5在細胞中介導三種途徑，包括Focal粘附，淋巴管內皮中的VEGFR3信號傳導和β1整合素細胞表面相互作用[19]。提示FN1可能通過調節粘著斑、VEGFR3信號傳導、β1整合素來誘導先兆子癇。在本研究中，發現血清中FN1診斷子癇前期的靈敏度和特異度分別為97%和60%。盡管其特異度僅有60%，但是其高達97%的靈敏度提示其可成為聯合診斷中的一員。

TIMP1為調節細胞分化，遷移和細胞死亡的生長因子[6，20]。TIMP1是主要的MMP-9抑制劑。在本研究中，發現子癇前期患者血清中TIMP1的表達量均高于健康妊娠婦女。在子癇患者血清中，TNF-α水平會增加，TNF-α可能會改變胎盤血管中粘附分子的表達，并可能導致先兆子癇中MMP家族蛋白的異常產生[21]。MMP可以反過來增加細胞因子或促進它們對ROS的作用，從而引起先兆子癇的前饋循環。因此，TIMP1可能是機體細胞產生分泌來抵抗先兆子癇的一種蛋白分子。在本研究中，發現血清中TIMP1診斷子癇前期的靈敏度和特異度分別為88%和85%。因此，血清TIMP1水平在區分子癇前期患者和健康孕中期妊娠婦女中顯示出較好的診斷能力。