12例更為晚發(fā)型視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者臨床特點分析

李 慧，黃曉曦，李立恒，高鑫鑫，江萌萌，劉 舉，劉洪波

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種以體液免疫參與主，視神經(jīng)及長節(jié)段脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘疾病，又被稱為Devic病[1]。自2005年血清中自身抗體中水通道蛋白-4抗體(Antiaquaporin-4 antibody，AQP4-Ab)發(fā)現(xiàn)以來，建立了視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs)的概念及診斷標準[2]。臨床上多以嚴重的視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)及縱向延伸的橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)為突出表現(xiàn)。NMOSDs好發(fā)于30至40歲的青年女性，平均發(fā)病年齡為(32.6～45.7)歲[3]，相較于多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)，NMOSDs發(fā)病年齡分布范圍較大，包括16.6%的兒童發(fā)病患者[4]及25%的老年(>65歲)患者[3，5]，兒童[4，6]及晚發(fā)型NMOSD患者(late-onset neuromyelitis optica spectrum disorders，LO-NMOSD)[7，8]的特點已有報道，75歲以上高齡患者報道極少，以個案報道相對多見，這些患者未來復發(fā)的風險和年齡的關系尚不明確，因此，篩選我院2011～2019年搜集到的符合標準的3例病例，并結合國內(nèi)外研究報道，探究年齡在75歲以上患者的臨床特征和預后。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)符合2015年Wingerchuk等修訂的NMOSDs診斷標準[2]。(2)首次發(fā)病年齡大于75歲。(3)在病程中至少有一次檢測并明確AQP4-Ab陽性。(4)包含治療方案。排除標準：NMOSDs診斷不明確或僅有抗體檢測而臨床特點及治療方案缺如者。

1.2 文獻檢索 檢索PubMed和萬方、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫關于年齡在75歲以上NMOSDs患者的相關文獻，設定時限為2006年1月1日～2019年6月31日期間，英文檢索詞為“Neuromyelitis optica spectrum disorders(NMOSDs) or Neuromyelitis Optica(NMO/Devic syndrome)；Very late-onset or elderly onset”，中文檢索詞為“視神經(jīng)脊髓炎；遲發(fā)型或更為晚發(fā)型”。

1.3 資料提取 使用EndNote軟件根據(jù)納入標準和排除標準獨立篩選文獻，提取資料。提取數(shù)據(jù)包括：性別、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、EDSS評分、磁共振(Magnetic resonance imaging，MRI)檢查、腰穿結果、其他相關血清學免疫檢查等，總結年齡>75歲NMOSD患者的臨床特征、治療以及預后。

2 結 果

2.1 文獻搜索結果 根據(jù)納入及排除標準，共收集到12例NMOSDs病例，其中3例來自我院。根據(jù)發(fā)病年齡早晚編為1～12，我院患者分別對應7號、8號、12號(具體病歷編號見表1)。

表1 搜集患者編號情況

2.1.1 病例1 81歲女性，以“左眼視力下降1 m，加重伴左下肢無力20 d，右下肢麻木無力4 d”于2018年10月來我院就診。1 m前無誘因出現(xiàn)左眼視力下降，半月降低至僅有光感，治療后無好轉。20 d前無誘因出現(xiàn)左下肢無力，伴麻木、疼痛、發(fā)涼。4 d前出現(xiàn)右下肢無力伴麻木發(fā)涼。陽性體征：雙側瞳孔直接消失、間接對光反射靈敏。T4以下深淺感覺減退，雙下肢肌力3+級(EDSS評分4分)。頸椎+胸椎增強MRI示(見圖1-a1和a2)：頸6～胸7水平脊髓內(nèi)異常信號，考慮炎癥可能。胸椎增強MRI示：胸1～5椎體水平脊髓病灶可見條片狀輕度強化(見圖1-a2)。腰穿壓力：100 mmH2O，腦脊液檢查示：淋巴細胞增高，另發(fā)現(xiàn)2%嗜中性粒細胞和1%嗜酸性粒細胞；寡克隆區(qū)帶(-)，AQP4-Ab(-)。血清學檢查示AQP4-Ab(+)。住院期間給予甲潑尼龍1 g連用5 d，逐漸減量，減至口服50 mg出院。出院查體示：胸3以下深淺感覺減退，雙下肢肌力4級(EDSS評分3分)。院外繼續(xù)口服潑尼松片，每2 w減1片(5 mg)。于2019年5月20日隨訪，患者自述病情平穩(wěn)，無復發(fā)及加重。

2.1.2 病例2 76歲女性，以“雙下肢無力1 m”于2018年11月來我院就診。1 m前無誘因序慣性出現(xiàn)右下肢、左下肢無力，伴二便失禁、意識喪失，惡心、嘔吐、四肢抽搐等癥狀，1 m內(nèi)癥狀逐漸加重。陽性體征：雙下肢肌張力減弱。右下肢肌力1級，左下肢肌力3級。雙側Babinski’s sign陽性(EDSS評分7分)。胸椎MRI增強示(見圖1-b1和b2)；胸6～10椎體水平異常信號，考慮炎癥。肌電圖示：結合四肢體感誘發(fā)電位，考慮胸髓段體感傳導通路存在傳導障礙；雙側聽神經(jīng)顱內(nèi)段存在傳導障礙。腦脊液檢查示：蛋白定性陰性，寡克隆區(qū)帶(-)，AQP4-Ab(-)。血清學檢查示AQP4-Ab(+)。治療上給予甲強龍120 mg連用3 d，逐漸減量，減至口服60 mg出院。出院查體示：雙上肢肌力5級，右下肢肌力2級，左下肢肌力3+級，雙側病理征陽性。(EDSS評分4分)。院外潑尼松片減至15 mg長期口服。于2019年7月1日隨訪，訴雙下肢可站立，可抗重力抬起，但行走不能，大小便可，未再出現(xiàn)二便失禁，長期口服潑尼松15 mg，未再復發(fā)。

2.1.3 病例3 83歲男性，以“惡心、嘔吐半月余，序貫性出現(xiàn)四肢無力3 d”于2019年4月來我院就診。入院前半月無誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐，二便異常，入院前10 d無誘因出現(xiàn)右上肢麻木伴肌肉疼痛，入院前8 d右上肢無力，并序貫性出現(xiàn)左下肢、左上肢無力感，3 d前走路及站立不能，伴尿儲留，便秘。陽性體征：雙下肢及右側肢體肌力1級，左上肢肌力5-級，四肢腱反射減弱，雙側鎖骨以下(T1～T3)淺感覺減退，右側半身臍平面(T10～T12)以下感覺及觸覺消失，左側半身腹股溝(T12)以下感覺消失，右側深感覺消失。雙側肱二、三頭肌腱反射及雙側跟、膝、脛腱反射減弱，雙側病理征陽性(EDSS評分8.5分)。頸椎+胸椎MRI示(見圖1-c1和c2)：頸2～4水平、胸5、胸7～10椎體水平脊髓內(nèi)異常信號，炎癥？脫髓鞘？胸椎MRI增強示(見圖1-d1和d2)：胸5～10椎體水平脊髓內(nèi)異常信號，增強未見明顯強化，腰穿壓力：60 mmH2O。腦脊液檢查示：單核細胞稍增高。腦脊液寡克隆帶(-)，AQP4-Ab(-)。血清學檢查示AQP4-Ab(+)。治療上給予甲潑尼龍1 g連用5 d，逐漸減量，減量過程中加用嗎替麥考酚酯，減至口服60 mg出院。出院查體：右側肢體肌力1級，左上肢肌力5級，左下肢肌力1+級。右側淺感覺T4下感覺減退，右側深感覺消失(EDSS評分7.5分)。院外繼續(xù)服用潑尼松片，每周減1片(5 mg)；嗎替麥考酚酯0.5 g，一天兩次口服。于2019年7月21日隨訪，訴雙上肢近端肌力 4+級，精細動作差，左下肢可抗重力活動，右下肢可稍抬離床面；束帶感仍存在；于2019年6月10日激素減至40 mg后自行停用，免疫抑制劑停用，大便可，排尿困難，視物未累及。

2.2 一般資料 12例患者，女性7例(58.3%)，男性5例(41.7%)。發(fā)病年齡76～90歲，平均發(fā)病年齡(82.67±4.42)歲(見表2)。

2.3 臨床表現(xiàn)

2.3.1 首發(fā)癥狀 依次為ON 2例(16.7%)，LETM 8例(66.7%)，延髓最后區(qū)綜合征2例(16.7%)。所有病例均伴有不同程度LETM癥狀，12例(100%)均存在運動障礙，9例(66.7%)存在感覺障礙，3例(25%)伴隨延髓癥狀，2例(16.7%)伴ON癥狀。5例(41.7%)伴隨二便障礙，1例(8.3%)伴痛性痙攣。

2.3.2 其他病史資料 12例病例中，有2例合并腫瘤(患者3合并前列腺腺癌，患者9合并乳腺癌和胃癌)，3例合并自身免疫性疾病(患者2合并類風濕性關節(jié)炎，患者8合并甲狀腺功能亢進癥，患者9合并干燥綜合征)。

2.4 輔助檢查

2.4.1 實驗室檢查 12例血清AQP4-Ab均為陽性。7例行自身免疫性抗體檢測，4例(患者2、6、8、9)示自身抗體陽性。12例均行CSF檢測，其中4例(33.3%)淋巴細胞輕度增高，3例(25%)寡克隆區(qū)帶(+)，1例(8.3%)CSF中AQP4-Ab陽性，2例(16.7%)MBP異常升高。

2.4.2 肌電圖 共5例行肌電圖檢測，3例(25%)雙眼VEP異常但無明顯癥狀。

2.4.3 頭及脊髓磁共振 12例均行MRI檢查，腦白質系統(tǒng)2例(18.2%)，頸髓6例(50.0%)，胸髓11例(91.6%)，腦干1例(8.3%)，延髓1例(8.3%)。伴強化者7例(58.3%)。

2.5 治療及轉歸 為評估患者治療前及治療后情況，在初始及末次隨訪分別查體獲取EDSS評分。為簡要反映療效，現(xiàn)對治療的反應，人為分為四級：顯效(EDSS評分下降≥2分)，見效(EDSS評分下降0.5～1.9分)，無效(EDSS評分下降≤0.4分)，惡化(EDSS評分增加)。

12例患者經(jīng)治療后見效者7例(58.3%)，顯效者2例(16.7%)，惡化3例(25%)。均行糖皮質激素治療(Intravenous methylprednisolone，IVMP)，激素治療最大劑量為2 g，最長沖擊時間為5 d，3例(25%)聯(lián)用血漿置換(plasma exchange，PLEX)，1例(8.3%)聯(lián)用丙種球蛋白，4例(33.3%)治療期間加用免疫抑制劑。3例(25%)因治療中不同原因(消化道出血、呼吸衰竭、肺部感染)倒致死亡。4例(41.7%)治療中存在復發(fā)。患者治療方案及初始EDSS及最后一次隨訪EDSS評分情況見表3。

圖1 例1、例2、例3 NMOSDs患者MRI檢查所示脊髓病變(箭頭所示)

表2 12例NMOSD患者的臨床資料及相關檢查

ON/r-ON：單發(fā)或復發(fā)性視神經(jīng)炎；LETM/r-LETM：單發(fā)或復發(fā)性長節(jié)段橫貫性脊髓炎；VEP：視覺誘發(fā)電位；OB：寡克隆區(qū)帶；MBP：髓鞘堿性蛋白；mog：血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白；血清其他自身免疫抗體：包括血清抗核抗體(ANAs)、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗甲狀腺抗體等。腦脊液檢查：包括腦脊液細胞學、常規(guī)、生物化學、寡克隆區(qū)帶，自身免疫性腦炎抗體、AQP4-Ab等

表3 12例NMOSD患者的治療方案及療效

3 討 論

NMOSDs是中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，國內(nèi)外尚無確切的流行病學分析，但小樣本已從人種、復發(fā)率、性別等方面分別進行過報道[5，7，8，15]。以年齡50歲為界，分為早發(fā)型(early-onset NMOSDs，EO-NMOSD)及晚發(fā)型(late-onset NMOSDs，LO-NMOSD)，EO-NMOSD以視神經(jīng)炎起病多見，對激素治療敏感，但復發(fā)及緩解率均高[16]。LO-NMOSD常因脊髓炎癥狀與視神經(jīng)炎癥狀出現(xiàn)相隔較遠，易于出現(xiàn)延遲診斷[8]。

本組12例年齡在75歲以上NMOSD患者，男女比例無明顯差異，首發(fā)癥狀以LETM為主，程度較重，主要見于運動癥狀受損，且LETM作為首發(fā)癥狀與年齡呈正相關[7]。有研究表明，30歲以上NMOSDs患者中，以LETM為首發(fā)癥狀比例是18%，50歲以上患者比例上升至66%[5]，高齡NMOSDs者患ON風險較低[5，17]，本組更支持這一特點，且75歲以上患者在病程中更易發(fā)生進展及加重(如合并感覺、視神經(jīng)炎及延髓最后區(qū)綜合征等)。目前尚無明確機制闡明LETM在LO-NMOSD發(fā)生率及殘疾程度較高的原因，可能與年齡的增長脊髓恢復能力降低[5，15]相關。

12例患者中有8例為單項病程，4例存在復發(fā)(患者2、8、10、11)，復發(fā)后EDSS評分均在8.5分以上，3例治療過程中死亡(患者2死于硫唑嘌呤所致腸道出血、患者5、10亡于呼肺部感染呼吸衰竭)。多項研究均表明，年長患者雖然以單項病程多見[5，7]，但復發(fā)率并未降低[5，8]，且復發(fā)后殘疾及死亡風險明顯升高[5，8，18]。

治療上，從個體上來講，以見效者為主，整體上來看，治療并無顯著益處。來自德國的一項大隊列研究表明，年齡是治療過程中的獨立預測因子，年長者對治療的反應隨著年齡的增長逐漸減弱(CR每年下降3%，每10年下降24%)[18]，其中以LETM起病者，起病時IVMP聯(lián)合PLEX治療比單獨應用IVMP治療更有效，治療效果及預后更好[19]，在另一項小隊列研究中，也得到了同樣的結果[20]。本組患者中3例聯(lián)合PLEX，2例(病例2、9)效果顯著，1例(病例10)因復發(fā)時受累節(jié)段較高而死于呼吸衰竭，更支持這一特點。

本組共4例加用免疫抑制劑治療，隨訪結果示1例因硫唑嘌呤副作用致死(病例2)，其余3例(病例6、7、11)隨訪過程中無新的復發(fā)，但癥狀相比于出院時無明顯變化。有研究表明，LETM起病的NMOSDs患者加用免疫抑制劑可顯著延緩患者復發(fā)時間[5，20，21]。但也有文獻表明，LO-NMOSD患者加用免疫抑制治療導致的副作用更加明顯[8，22]，并無相關報道表明應用免疫抑制劑可延緩年長患者復發(fā)的時間，因此疾病早期應用免疫抑制劑是否有助于延緩及預防年長患者的復發(fā)尚有待于回顧性及前瞻性研究分析探討及論證。

年長者易患LETM的這種差異性可能是由于基因驅動所致[5]，關于為何在此年齡階段高發(fā)的原因及機制還有待深入研究，但從近幾年搜集的文獻來看，高齡者患NMOSDs的人群不在少數(shù)，應盡早診斷及治療，從而提高患者的生存質量。

綜上，通過對我院及國內(nèi)外文獻進行搜集，總結了75歲以上更為晚發(fā)型NMOSDs患者的發(fā)病特點、治療及預后，特點如下：(1)性別無顯著差異，以LETM起病為主，ON和LETM之間發(fā)作的間隔時間更長，多數(shù)呈單項病程，復發(fā)者殘疾程度較重；(2)年齡是治療過程及預后的重要因素，IVMP聯(lián)合PLEX治療治療效果及預后較好；(3)免疫抑制劑對于是否能延緩高齡患者復發(fā)還需大樣本分析。

目前更為晚發(fā)型病例僅限于個案報道，由于臨床病例數(shù)較少，本次僅將AQP4-Ab陽性患者納入分析，代表性可能較差，結論很大程度上具有傾向性，因此有待進一步研究，但隨著檢測方法及診斷標準不斷地改進，會納入更多75歲以上患者的信息，并為發(fā)病機制及治療策略提供進一步的指導。