自身免疫性腦炎抗體分類淺述

王俊瑩，張銀麗綜述，張黎明審校

自身免疫性腦炎是一類由自身免疫機制介導的針對中樞神經系統抗原產生免疫反應所導致的腦炎。隨著對該疾病診斷和治療認識上的不斷加深以及對規范化診治的迫切需求，近年來國內對自身免疫性腦炎的研究進展十分迅速，自身抗體已被發現許多種，本文就自身免疫性腦炎相關抗體的相關分類研究作一綜述。

1 自身免疫性腦炎概述及抗體檢測方法

自身免疫性腦炎(AE)是一種非感染性、與中樞神經系統抗體相關的一種腦部疾病。自身免疫性腦炎主要表現為精神行為異常、認知功能障礙、近事記憶力下降、癲癇發作、語言功能障礙、運動障礙、不自主運動、自主神經功能障礙以及不同程度的意識障礙等。輔助檢查腦脊液有核細胞可以正常或增多，腦脊液自身免疫性腦炎相關抗體陽性。頭顱MRI可見邊緣系統有異常信號。腦電圖可見癲癇樣放電、彌漫性多灶性分布的慢波節律。

目前AE抗體的檢測最常見的方法是免疫印跡法和間接免疫熒光法(IFA)，這些方法根據作用的底物不同又分為基于細胞底物的實驗(CBA)和基于組織底物的實驗(TBA)[1]。

2 自身免疫性腦炎抗體的分類

AE有許多分類方法，2016年國外神經科專家聯合在Lancet Neurology上發表的關于AE的臨床診斷標準將AE分為6種類型。我國中華醫學會神經病學分會發布的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》將AE類型分為三種。根據影像學表現AE可分成邊緣葉型、邊緣葉以外型，混合型和無變化型[2]。本文章參考相關文獻針對自身免疫性腦炎抗體將AE抗體分為抗細胞內抗原抗體和抗細胞表面抗原抗體兩大類，并對其相關腦炎臨床表現做簡單介紹。

2.1 抗細胞內相關抗原抗體

2.1.1 抗Hu(ANNA-1) 抗體 抗Hu抗體在鞘內合成，故于腦脊液中含量豐富。抗Hu抗體相關副腫瘤周圍神經病(PNS)患者可出現自主神經、感覺纖維及運動纖維受累的癥狀體征，可合并不同程度的多系統損害。[3]約80%的抗Hu抗體陽性的副腫瘤神經綜合征患者在隨訪4 y時間內診斷小細胞肺癌。[4]

2.1.2 抗 Ri(ANNA-2) 抗體 抗Ri抗體又稱為抗神經元核抗體2 型，Ri抗原局限于中樞神經系統的神經元，主要見于大腦、腦干、脊髓[5，6]。抗Ri抗體腦炎主要表現為亞急性小腦變性、共濟失調、腦炎。多見于小細胞肺癌和乳腺癌患者，也見于大細胞肺癌、直腸癌、兒童神經源性腫瘤[7]。

2.1.3 抗Yo(PCA-1) 抗體 伴有卵巢癌和乳腺癌的副腫瘤性小腦變性通常伴有血清和腦脊液抗體反應，稱為抗Yo，抗Yo抗體可能直接參與了副腫瘤性小腦變性的發病機制[8]，因此抗Yo抗體腦炎患者通常有副腫瘤性小腦變性癥狀，患者女性居多，超過90%合并乳腺癌或卵巢癌，而腫瘤多在確診副腫瘤疾病后才被檢測到[9]。

2.1.4 抗Ma2( PMNA-2)抗體 抗Ma2抗體腦炎多見于男性，患者最常發生睪丸生殖細胞腫瘤，也可見于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結腸癌等。神經系統癥狀包括腦炎、小腦變性，還可出現邊緣葉或腦干癥狀[10]。此類AE對免疫療法以及腫瘤的治療效果好。

2.1.5 抗CV2/CRMP-5抗體 膠原蛋白反應介質蛋白5(CRMP-5)抗體主要與小細胞肺癌和胸腺瘤有關。 它是僅有的與自主神經病相關的少數副腫瘤抗體之一。[11]臨床表現包括邊緣性腦炎，舞蹈癥，感覺運動神經病，小腦共濟失調，葡萄膜炎和視神經炎。[12]

2.1.6 抗GAD65抗體 谷氨酸脫羧酶(GAD) 是抑制性神經遞質GABA復合體的限速酶，GDA65主要表達在GABA能神經元突觸表面，GAD65抗體可導致神經系統抑制性神經遞質GABA的合成不足，進而出現一系列臨床表現。[13]。高滴度GAD抗體可產生特定神經系統綜合癥如僵人綜合征(SPS) 、小腦性共濟失調、癲癇、邊緣葉腦炎( LE)等[14]。

2.1.7 Anti-amphiphysin amphiphysin為細胞內突觸囊泡蛋白，分布于神經元突觸前膜的囊泡，參與去極化過程中神經遞質的外分泌與再攝取，與囊泡內吞神經遞質功能相關。抗Amphiphysin抗體見于乳腺癌、卵巢癌及霍奇金淋巴瘤。臨床癥狀多表現為SPS、腦脊髓炎、Lambert-Eaton綜合征以及亞急性感覺神經病等。[15]

2.2 抗細胞表面抗原抗體

2.2.1 抗神經元表面突觸蛋白受體抗體

2.2.1.1 抗NMDAR抗體 2007年Dalmau等在一組臨床表現為記憶力下降、精神癥狀、意識障礙和低通氣綜合征的患者體內發現了抗海馬和前額葉神經元細胞膜的抗NMDAR抗體，首次提出抗NMDAR腦炎的概念。[16]抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是AE最常見的類型，兒童和青年多發，女性多見，可合并畸胎瘤。[17]NMDAR腦炎主要表現為精神行為異常、癲癇發作、認知障礙等。

2.2.1.2 抗AMPAR抗體 抗AMPAR抗體腦炎臨床上罕見，2009年首次被報告[18]。AMPAR腦炎典型癥狀為短期記憶缺陷，精神異常和癲癇發作，多發于中年女性，半數病例伴發腫瘤如小細胞肺癌、乳腺癌、胸腺癌等，對于抗AMPAR腦炎的患者，建議行腫瘤學篩查，尤其注意胸腺，肺和乳房[19]。

2.2.1.3 抗GABAR抗體

(1)抗GABAaR抗體：2014年首次報道了6例患者抗γ-氨基丁酸(抗GABAa)受體腦炎[20]。臨床表現為急性腦病和進行性難治性癲癇發作，病情進展快，患者常需藥物鎮靜、監護治療。免疫療法在多數情況下有效。另外，在患者體內還檢測到其他自身免疫性疾病相關抗體，如抗甲狀腺過氧化物酶抗體和抗谷氨酸酸性脫羧酶65(抗GAD65)抗體，提示我們在診斷橋本腦病或抗GAD65腦炎時檢測抗GABAa受體抗體的重要性。

(2)抗GABAbR抗體：GABAbR是一種抑制性G蛋白偶聯受體，最多見于海馬、丘腦和小腦，也存在于突觸前膜、突觸后膜。抗GABABR抗體作用于B1亞基，影響其功能并引起腦炎。抗GABABR抗體腦炎患者臨床癥狀表現為癲癇、記憶損害和精神錯亂、共濟失調和眼陣攣-肌陣攣綜合征等。約一半患者有小細胞肺癌、其他類型肺癌或神經內分泌等腫瘤[21]。

2.2.1.4 抗mGlu-R5抗體 抗mGluR5( 代謝型谷氨酸受體5)最早在一個霍奇金淋巴瘤的患者中被描述，谷氨酸通過激活代謝型谷氨酸受體來調節多種突觸反應，mGluR5主要在海馬和杏仁核中表達，在行為學習和記憶中起作用。抗 mGlu-R5 腦炎表現為邊緣系統受損癥狀，如記憶減退、情緒變化、行為異常和幻覺等，常伴隨霍奇金淋巴瘤，免疫治療有效，通過治療淋巴瘤可以改善預后[22]。

2.2.1.5 抗Dopamine2R抗體 多巴胺是大腦中至關重要的神經遞質，多巴胺受體是G蛋白偶聯的七個跨膜結構域受體，D2類受體(Dopamine2R)在基底神經節中有高表達，基底神經節中D2R表達的調節與精神分裂癥、抑郁癥和運動障礙有關，D2R與運動和行為的控制密切相關。抗Dopamine2R抗體腦炎多見于兒童，常表現為基底節腦炎，包括帕金森病，肌張力障礙和舞蹈病。此外，患者可患有精神疾病，包括情緒不穩、注意力缺陷和精神病[23]。

2.2.2 神經元表面離子通道蛋白受體

2.2.2.1 電壓門控鉀通道(VGKC)抗體

(1)抗LGI1抗體：LGI1是一種分泌蛋白，主要存在于海馬和顳皮質中，抗LGI1抗體腦炎老年男性多見，常有邊緣葉腦炎癥狀如癲癇發作、記憶力、定向力障礙、精神行為異常，LGI1腦炎具有特異性面臂肌張力性癲癇發作，但僅在一半的患者中出現，60%的患者可伴有低鈉血癥，極少伴有腫瘤[24]。

(2)抗Caspr2抗體：Caspr2是在中樞神經系統和周圍神經系統表達的一種膜蛋白。它的胞質結構域對于髓鞘軸突近旁節的鉀通道聚集是必不可少的。抗Caspr2抗體腦炎多見于老年男性，常見的中樞神經系統癥狀是認知能力下降和癲癇發作。周圍神經過度興奮癥狀有神經性肌強直、肌束震顫、肌肉抽搐等。CASPR2 抗體腦炎可表現為Morvan 綜合征[24]。

2.2.2.2 抗GlyR抗體 甘氨酸受體GlyR常分布在腦干、間腦、丘腦以及脊髓中，抗GlyR抗體作用于α1亞基，損害抑制性通路，從而導致腦干和脊髓功能紊亂。抗GlyR抗體腦炎最典型的表現是伴有肌強直和肌陣攣的進展性腦脊髓炎PERM，其他表現包括SPS、腦干腦炎、LE、脫髓鞘性視神經病等。[25]

2.2.2.3 抗DPPX(二肽基肽酶樣蛋白-6)抗體 DPPX是在神經元樹突和軀體中表達的電壓門控A型(快速失活)Kv4.2鉀通道復合物的調節亞基。DPPX陽性患者神經系統常見表現包括中樞神經系統過度興奮和自主神經障礙，如癲癇發作、進行性腦脊髓炎、僵直和肌陣攣、躁動不安和腹瀉、體重減輕等。[26]

2.2.3 膠質細胞表面抗原相關抗體

2.2.3.1 抗MOG抗體 抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白MOG是免疫球蛋白超家族的成員，也是髓鞘的組成部分，通常在髓鞘表面和少突膠質細胞胞膜外表達，MOG抗體可以激活NK細胞和補體系統，通過抗體和補體介導的細胞毒效應對髓鞘和少突膠質細胞造成損傷。關于髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關性炎性脫髓鞘疾病(MOG-IDDs)的臨床表現形式多樣，可以表現為水通道蛋白 4(AQP4)抗體陰性的視神經脊髓炎譜系疾病、急性播散性腦脊髓炎、視神經炎，長節段橫貫性脊髓炎[27]。

2.2.3.2 抗AQP4抗體 AQP4是主要的水通道蛋白，主要表達于星形膠質細胞的足突。AQP4抗體促進免疫介導下星形膠質細胞的損傷，并導致星形細胞病。AQP4抗體被認為是NMOSD的特異性標志物。中樞神經系統特發性炎性脫髓鞘病CNS-IIDDs是一組免疫相關或存在遺傳易患性的特發于腦 (包括視神經) 和 (或) 脊髓的炎性脫髓鞘疾病。近期，國內外學者發現數例自身免疫性腦炎與炎性脫髓鞘病相重疊的病例，如AQP4抗體陽性合并NMDAR腦炎ANOS等[28]。

2.2.3.3 抗GFAP抗體 膠質纖維酸性蛋白GFAP是星型膠質細胞的主要中間絲蛋白，GFAP抗體陽性可見于多種疾病如腦炎，顱腦外傷，腦瘤，自閉癥，鉛暴露工人和糖尿病。自身免疫性GFAP星形細胞病變最常表現為亞急性發作，包括記憶力減退，精神錯亂以及腦膜癥狀(頭痛，畏光，頸部僵硬)和骨髓病癥狀(四肢無力或麻木)[29]。

2.3 其他自身免疫疾病相關腦炎

2.3.1 抗GQ1b抗體 GQ1b集中分布于動眼神經、滑車神經、展神經的節旁髓鞘和神經肌肉接頭，四肢肌梭和網狀結構，自身抗體與上述結構表面的GQ1b 結合，GQ1b抗體可見于Bickerstaff腦干腦炎(BBE)、吉蘭-巴雷綜合征(GBS)、Miller-Fisher綜合征(MFS)等。Bickerstaff腦干腦炎常有前驅感染史，主要表現為共濟失調、意識障礙、眼肌麻痹和長束征[30]。

2.3.2 抗igLon5抗體 igLON5是近年來發現的免疫球蛋白超家族粘附分子一員。igLON5抗體綜合征以睡眠障礙和運動障礙為主，有行走不穩、共濟失調、構音障礙、吞咽障礙、中樞性低通氣、舞蹈樣動作、口面部不自主運動等，患者多因慢性睡眠障礙或神經變性疾病就診，因對本病缺乏認識，誤診率較高[31]。

2.3.3 抗KLHL11抗體 2019年，一種新的自身免疫性腦炎抗體在N Engl J Med上被Mandel Brehm 等提出，名為精原細胞瘤相關副腫瘤性腦炎中的抗Kelch樣蛋白11(KLHL11)抗體[32]，抗 KLHL11 腦炎患者表現為眩暈、耳鳴、聽力下降和共濟失調，患者多在腫瘤被發現之前先出現神經系統癥狀，免疫治療有效。

3 AE抗體敏感性與陽性率

目前AE的診斷主要依靠自身抗體的測定。文獻中發現，AE抗體在腦脊液與血清中陽性率與敏感性不同[33，34](見表1)。只有NMDAR抗體在CSF中檢出率高于血清，這可能與NMDAR抗體在鞘內合成有關。

表1 幾種常見AE抗體陽性率與敏感性

4 總結與展望

由于血清或腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測過程中可能會出現假陰性，因此抗體結果為陰性不能完全排除 AE 的診斷，此外一些未知的抗體尚不能被傳統檢測系統發現，也可能導致暫時測不出自身免疫性抗體。這需要科研工作者繼續努力，不斷更新技術，發現新抗體，也需要臨床工作者繼續努力，不斷總結經驗，精進對AE的早期識別診斷和治療。對于成年人首次出現不明原因出現抽搐發作、精神行為異常、記憶障礙等，應考慮AE的可能。科學技術飛速發展的今天，我們對AE的認知在不斷刷新的同時也面臨著未知挑戰，相信通過我們的不斷努力，會逐漸揭開AE的神圣面紗，不斷向真理靠近。