淺談冠心病介入術后支架內再狹窄的中藥治療

張 瑩，史大卓，杜健鵬

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病，是指由于冠狀動脈粥樣硬化引起血管管腔狹窄或阻塞，導致心肌缺血、缺氧甚至壞死的心臟病，是一種嚴重危害人類健康的常見病，也是導致城鎮居民死亡率最高的三大疾病之一。目前，介入治療是冠心病血運重建治療的重要手段之一。隨著介入技術的不斷發展，冠心病介入數量在逐年遞增，2016年我國冠心病經皮冠狀動脈介入術(PCI)的總病例數為666 495例[1]，2018年增長至915 256例(見圖1)，而心血管疾病的死亡率卻沒有明顯下降。

這兩種技術方案各有優劣。現階段，靜態變頻電源以其造價低、占地小、項目施工簡單、電源組合便利等優點正逐步成為試驗電源主流選擇。但我們認為，機組電源方案依然是一個具有較強生命力的方案，短期內并不會被靜態電源全面取代。

圖1 2009年—2018年我國PCI治療例數

介入治療真的能夠解決冠心病的所有問題嗎？首先來看導致血管狹窄的原因。動脈粥樣硬化是導致血管狹窄的罪魁禍首，而斑塊不穩定導致的破裂、血小板聚集，以及由此引發的血管痙攣和閉塞，是導致急性心血管事件的主要原因。PCI治療僅僅是將狹窄的血管管腔用支架或球囊擴張的方法撐開，但不能阻止冠狀動脈粥樣硬化繼續進展。同時，介入治療作為一種有創操作，會導致血管內膜甚至中膜的損傷，進一步激活血小板，誘發血栓的形成；而支架作為金屬異物置入血管內，會激活體內的凝血系統，會加速血栓形成的過程。另一方面，支架內再狹窄是導致介入術后遠期管腔丟失的主要原因。支架植入后，損傷的血管內皮產生和分泌多種生長因子，作用于血管平滑肌細胞(VSMCs)膜上受體，激活VSMCs細胞內信號轉導通路，最終啟動細胞內增殖相關基因的表達，誘導細胞周期的較快進行，從而導致VSMCs的異常增殖及其向內膜的遷移；同時分泌細胞外基質成分及其他活性物質，從而引起內膜進一步增厚，導致血管的再狹窄[2]。即使嚴格控制各種危險因素后，介入術后的冠心病病人仍然受到支架再狹窄以及心功能受限等的困擾[3]。可以認為PCI術后支架內再狹窄是支架材料、手術技術、病人自身體質、血管內皮損傷、基質重塑、炎性反應、血栓形成等多因素共同作用的結果。PCI 術后支架內再狹窄的治療主要分為藥物治療(如抗凝、抗血小板聚集藥物、調脂藥)及手術治療(包括切割球囊[4]、單純球囊擴張術、冠狀動脈斑塊旋磨術、再次支架植入術[5])，而比較有效的治療是再次行支架植入術，但也意味著血管內膜的再次損傷，增加三次狹窄的風險。目前，有效地防控冠狀動脈介入再狹窄的重要舉措就是應用抗增殖藥物。藥物洗脫球囊可以在病變的位置處直接送達抗增生藥物，可有效地減少炎癥反應、內膜過度增生現象，理論上可以減少再狹窄問題產生。但在早期的隨機對照試驗中，PEPCADⅡ ISR研究分別展開藥物球囊SeQuent Please跟紫杉醇DES TAXUS之間的對比觀察，進行半年時間的治療以后，造影隨訪表明藥物洗脫球囊組的晚期管腔丟失情況明顯小于藥物洗脫支架，但是兩組治療1年和1年半時的主要心血管不良事件(MACE)、再狹窄發生率比較差異無統計學意義[6]。因此，目前冠狀動脈支架植入術后再狹窄的問題，仍是心血管領域的重點關注對象。而中藥干預能較全面地作用于介入術后的多個病理環節，對于防止支架內再狹窄，改善病人心功能、生活質量有明顯的優勢。

中醫學并無支架內再狹窄病名，現代研究認為，支架內再狹窄是在冠心病基礎上，介入治療導致局部脈絡損傷，心之絡脈再次痰瘀痹阻而成。多位醫家曾對冠心病PCI術后再狹窄的中醫病因病機提出過自己的觀點。國醫大師鄧鐵濤認為，PCI術后病人的病機特點是本虛為主，兼有邪實。本虛為氣血陰陽不足，標實以痰濁、瘀血、寒凝、氣滯多見。中醫的治療以扶正為主，祛邪為輔。治療時可選用通冠膠囊(黃芪、水蛭等藥物組成)、鄧氏溫膽湯等[7-8]。劉玉潔教授認為，支架內再狹窄主要責之于痰和瘀，早期心氣虛弱，中期多陰血損傷，后期則陰陽氣血俱傷。以心氣受損為本，痰濕瘀血為標[9]。何立人認為冠心病PCI術后多有本虛標實、虛實錯雜、痰瘀互結、心脈痹阻，多虛、多濁、多郁、多痰、多瘀毒是PCI術后再狹窄的病機，治療宜補虛活血、行氣開郁、逐痰祛濕化濁、解毒透邪[10]。

中醫藥防治支架內再狹窄不僅在理論上具有可行性，其臨床效果也已被證實。一項系統評價發現，中醫藥聯合常規西藥治療冠心病PCI術后病人，在改善支架內再狹窄效果方面優于單純的西藥治療[11]，且臨床應用安全，未發生不良反應。

2.掌握必要的危機應對知識和技能。公共危機的不可預料性、突發性及發生時嚴重的破壞性，提醒我們要加大宣傳教育力度，讓大家了解危機教育對國家、對個人的重大意義。開展危機教育是我們每一個公民應盡的法律責任，我們有義務學好它，讓大家知道這是一件利國利民的大好事，學好了相關知識和防護技能，在平時面對突發災難時，可很好地進行自救互救。開展危機教育就是遵守國家法律，就是尊重生命。汶川大地震造成的巨大損失給我們以深刻的啟示，在一個自然災害多發的國家，國民多一些應急避險的知識與技能，在災害來到時，就能減少人員傷亡和降低財產損失。

滋心陰，養心血：支架術后病人兼有口干、盜汗、舌紅少苔，甚至潮熱顴紅、五心煩熱等陰虛之證。心陰虧虛，心血不足，陰虛則血流不暢，血液稠濁，易于成瘀，熱甚傷血，熱與血結，亦可致瘀，瘀血日久不散，既可致新血不生，陰液難復，又可醞釀成毒，形成毒瘀相結于絡脈的頑疾也可導致支架內再狹窄。對于支架術后的病人滋心陰養心血，可榮養心脈，減少因虛致實，避免血虛成毒，瘀而化火。臨床多合用生脈飲、黃芪生脈飲配合化痰活血等法，常用藥物如生黃芪、太子參、麥冬、五味子益氣養陰，生地、熟地、黃精滋腎陰，當歸、赤芍養血活血，對于血熱之人，可酌情配伍丹皮、梔子等可清熱涼血(見圖2)。

根據長期臨床觀察和實踐，認為支架再狹窄的中醫病機特點可概括為：①虛在氣陽，留在瘀；局部祛邪(暫時緩解局部狹窄病變)，但本虛仍在。因虛致實，邪氣復生；因實轉虛，局部絡脈受損更甚。②氣血失調，病邪膠著搏結，脈者，氣血之通道，脈絡受損，氣血失和，氣虛血液運行失去推動、溫煦，則可成瘀化濁生寒。同時，血脈瘀滯，脈道失其滋潤、濡養，也可生燥化熱育毒，致使多種病理產物復合存在。③病勢復雜遷延、多變，正虛邪結，正虛和血瘀、痰濁、熱毒、寒凝等相互影響，互為因果，致使病情纏綿。因此，本病正虛邪實是基本病機，其中正虛，主要是指心氣、心陽虧虛，心脈失于溫煦，無力推動血行，正如《醫林改錯》所云：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無力，血液在血管中運行，勢必遲緩乃至滯阻”；同時，心陰血虧虛，不能滋養濡潤心脈，不足以維持血脈循行，而致脈道不利，《溫熱經緯·方論》：“絡傷則血不能循行……其傷處即瘀阻，阻久而蓄積，無陽氣以化之，乃成死血矣”；邪實中，痰瘀互結，仍是導致支架內再狹窄的主要病理因素，熱毒和寒凝則是再狹窄后斑塊進展至發生心血管事件的主要因素。因此，其治療當以扶正補虛相結合，痰瘀同治；溫心陽，兼顧脾陽、腎陽；滋心陰，養心血。

溫心陽，兼顧脾陽、腎陽：支架術后再狹窄，以心陽虧虛、心血不足為本，心陽不能溫煦心脈，而致心脈不暢，心血瘀滯，再發支架內再狹窄。同時，老年病人亦多腎陽虧損、胸中空虛，清陽不升而致痰濁中阻，陽不足、寒從中生，血不足、心脈失養，也可致支架內再狹窄。支架術后的病人，胸悶胸痛癥狀已不明顯，而更多表現為活動后氣短、乏力，胸中空曠、言語無力，或勞累時心前區隱痛。此期病勢正邪相當，病情相對平穩，可扶正祛邪兼顧。雖然支架術后的病人病情多端，但應宗調和氣血、疏通脈絡為大法。筆者臨證時發現此階段病機以心氣(陽)虛、痰瘀阻絡者較多，組方采用補中益氣湯、瓜蔞薤白半夏湯、血府逐瘀湯化裁，以黃芪、人參、丹參、赤芍、川芎、瓜蔞、薤白、半夏、陳皮、葛根、巴戟天等為主進行治療。同時不忘溫補腎陽、顧護脾陽。老年病人可適當加用補骨脂、骨碎補、菟絲子等溫腎陽之品；“心腎相交，脾為之媒”，如腹瀉便溏，脾陽不足者，在溫腎陽同時，加用陳皮理氣，葛根升陽，二者暢達氣機，轉動脾胃升降之樞。

痰瘀同治：支架植入術后初期病人多以胸悶胸痛，動則痛甚，便秘腹脹，口苦口臭，舌質暗，苔厚膩，此為氣血虧虛，因虛致實，瘀血、痰濁交阻為病。此階段病性以邪實為主，治當急則治其標，以通暢閉阻之心脈為主。目前臨床常用方劑，多以化痰活血為主，方以瓜蔞薤白類方、血府逐瘀湯等為主，陳可冀院士的愈梗通瘀湯(生曬參、生黃芪、丹參、當歸、元胡、川芎、藿香、佩蘭、陳皮、半夏、生大黃)對于急性心肌梗死介入術后早期氣虛血瘀痰濁的病人，在扶助正氣的同時，具有化痰活血、通腹泄濁的功效。對于瘀血為主的病人，我院的冠心Ⅱ號方(丹參、紅花、川芎、赤芍、降香)具有活血化瘀、通脈止痛的功效。如病人氣虛較重，芳香溫通的藥物，如降香、檀香、乳香等，使用不當，反易耗氣散氣。臨床常用蒼術、大黃替代，并配伍益氣活血藥物，效果顯著。蒼術和大黃配伍，化痰祛瘀、降濁通腑，升降氣機，促進血脈循行，再辨證配伍益氣活血化瘀之品，可獲良效。

圖2 支架內再狹窄的中藥治療

支架內再狹窄是介入術后重要的并發癥之一，目前的西醫治療主要專注于危險因素的控制，但是，仍有很多病人發生了支架內再狹窄。如何發揮中醫藥優勢防治支架內再狹窄成為臨床醫生需要關注的重點。臨床上，根據病人辨證特點，選擇化痰活血，益氣養陰或益氣溫陽之法，配合西醫治療，能取得較好的療效。

給予西醫常規治療：予阿司匹林腸溶片100 mg，1次/d口服；予尼莫地平片40 mg，3次/d口服；予依達拉奉注射液30 mg兌入5%葡萄糖注射液250 mL中，1次/d靜脈滴注；同時配合降低顱內壓、清除自由基、控制血壓及血糖、降血脂、抗感染等對癥治療。治療4周為1個療程，共1個療程。

典型病例：病人，男，2015年因體檢時冠狀動脈CT血管成像(CTA)提示血管狹窄，遂于安貞醫院行冠狀動脈造影檢查，結果提示：前降支(LAD)中段彌漫性狹窄90%，回旋支(LCX)中段彌漫性狹窄75%，右冠狀動脈(RCA)彌漫性病變90%。于LAD中段植入2枚支架，RCA中段植入2枚支架。術后規律服用雙聯抗血小板藥物及他汀類藥物，血壓、血糖、血脂控制達標，無胸悶胸痛等不適。2016年，病人行冠狀動脈造影復查提示：回旋支病變較前加重，于LCX植入1枚支架；2017年造影復查提示：LAD支架近段再狹窄90%，再次于LAD近段植入1枚支架。2016年—2017年病人血壓、血脂、血糖控制較好，無胸悶、胸痛等不適。2017年底，病人開始于門診尋求中藥治療，就診時病人無明顯胸悶、胸痛等不適，活動無氣短乏力，偶有口干，納不佳，偶有食后腹脹，眠一般，夢多，大便偏干，小便可，舌紅少苔，脈沉細。辨證病人屬于氣陰兩虛、心血瘀阻，中藥以益氣養陰、行氣活血為法，給予生脈飲加減，組方：生黃芪45 g，麥冬10 g，五味子10 g，桂枝6 g，醋莪術20 g，黨參20 g，炙甘草10 g，醋香附10 g，砂仁10 g，防風10 g，珍珠母30 g，遠志6 g，炒三仙30 g，陳皮10 g，炒酸棗仁15 g，木香10 g。方中生黃芪、黨參健脾益氣，麥冬、五味子養陰，少量桂枝溫通心脈，香附、砂仁、陳皮、木香、炒三仙行氣消滯，大劑量莪術破血逐瘀，配伍益氣之品可制約莪術峻烈之性。珍珠母、遠志、炒棗仁養血安神、醒腦開竅。復診根據病人舌苔脈象調整處方，基本守方：生黃芪45 g，麥冬10 g，五味子10 g，桂枝6 g，醋莪術20 g，黨參20 g，炙甘草10 g，醋香附10 g，砂仁10 g。堅持服用1年，2018年復查冠狀動脈造影，提示三支血管內支架均通暢，其余血管未見明顯狹窄。2015年—2018年冠狀動脈造影結果見圖3。

注：A為2015年LAD重度狹窄支架后效果；B為2016年造影復查右冠狀動脈(RCA)支架內膜增生；C、D為2017年LAD支架內再狹窄及支架術后效果；E為 2018年冠狀動脈造影顯示，LAD及LCX支架內通暢，無再狹窄；F為2018年冠狀動脈造影顯示，RCA支架通暢，無再狹窄。

圖3 2015年—2018年冠狀動脈造影情況

按：該病人3年期間因冠狀動脈狹窄，于冠狀動脈內共植入6枚支架，或因支架內再狹窄，或因動脈粥樣硬化病變進展，期間血壓、血脂、血糖控制均可，無煙酒等不良嗜好，生活方式改善遵循醫生的建議，仍反復發作再狹窄或動脈粥樣硬化進展，為此尋求中醫藥治療。根據病人病情分析，病人以氣陰兩虛、心脈瘀阻為主，給予益氣養陰活血藥物為主，并配以溫心陽助血行藥物，堅持服用1年后，病人再次造影未見支架內再狹窄及動脈粥樣硬化進展。雖然支架內再狹窄與冠狀動脈介入操作相關，但支架內再狹窄后于支架內再次植入支架，兩層支架小梁會增加支架內再狹窄的概率，因此，病人于2018年復查造影，未見支架內再狹窄及動脈硬化進展，中藥仍然有其不可忽略的作用。病人守方：生黃芪45 g，麥冬10 g，五味子10 g，桂枝6 g，醋莪術20 g，黨參20 g，炙甘草10 g，醋香附10 g，砂仁10 g，符合介入術后病人本虛標實的狀況，益氣養陰、活血通陽止痛為基本治法，且辨病與辨證相結合，處方既符合傳統中醫理論，又結合現代醫學研究進展。方中活血化瘀藥物之所以選用破血藥莪術，是因為本課題組曾針對莪術有效成分在預防支架再狹窄方面開展了大量研究，前期研究發現莪術組分涂層支架能有效抑制內膜增殖，預防小型豬支架內再狹窄[12]，之后的體外研究進一步證實莪術有效成分Zedoarondiol能夠抑制血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)誘導的平滑肌細胞增殖[13]。因此中藥在防治支架術后再狹窄領域，值得更深入的研究。