絕經(jīng)激素治療對女性認知功能影響的研究

郭淑萍

（河南省濮陽市婦幼保健院婦科，河南濮陽457001）

由于卵巢功能的衰竭，導(dǎo)致“絕經(jīng)”這一生命現(xiàn)象的出現(xiàn)；隨著人類壽命的延長，女性一生將有1/3以上的時間在絕經(jīng)后度過。在此期間，各種軀體及心理的不適，進而出現(xiàn)的骨質(zhì)疏松、老年癡呆等，使該部分人群的生存質(zhì)量明顯降低。其中，絕經(jīng)后女性認知功能的改變不容忽視。大量流行病學(xué)資料顯示，絕經(jīng)后婦女有不同程度的認知功能改變，阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是近些年研究熱度較高的一種進行性癡呆疾病，患者大多以認知功能減退、記憶功能逐漸受損等為主要臨床表現(xiàn)，部分患者會出現(xiàn)精神病樣癥狀，導(dǎo)致社會生活能力大幅度的衰退。有研究顯示，處于絕經(jīng)期的女性發(fā)生AD的風(fēng)險為男性的2～3倍，而絕經(jīng)后女性的雌激素水平下降，提示激素水平可能影響認知功能[1]。絕經(jīng)激素治療可以有效緩解女性絕經(jīng)后相關(guān)癥狀，改善女性絕經(jīng)后生活質(zhì)量，合理的激素治療對于緩解女性絕經(jīng)后的各類癥狀具有一定積極的效果，可以提升該部分人群的生活質(zhì)量，但絕經(jīng)激素治療對女性認知功能影響的研究國內(nèi)鮮見報道。本研究通過觀察絕經(jīng)激素治療對中國女性認知功能影響，為絕經(jīng)激素治療提供更充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：于2013年1月至2014年1月募集并篩選濮陽市婦幼保健院婦科門診就診的45～55歲絕經(jīng)后婦女65人為受試對象。①納入標準：有子宮，閉經(jīng)1.0～1.5年；血清中雌二醇濃度低于10～20pg/mL，卵泡刺激素濃度高于40 U/L；已經(jīng)出現(xiàn)部分絕經(jīng)相關(guān)癥狀，如潮熱，情緒不穩(wěn)等；中學(xué)以上文化程度；自愿參加本調(diào)查，且觀察期間嚴格按照要求執(zhí)行干預(yù)方案，可以提供全部數(shù)據(jù)以供分析。②排除標準：有絕經(jīng)激素治療禁用或慎用情況者；既往3個月有酒精或藥物等濫用或依賴史；近1年內(nèi)曾使用雌激素制劑或針對絕經(jīng)相關(guān)癥狀的保健品；性激素制劑過敏史；經(jīng)MRI檢查有腦血管疾病。所有研究對象觀察5年。

1.2 分組：依據(jù)計算機給出的隨機數(shù)字在篩選期間將受試對象隨機分為A組（治療組）和B組（對照組）。其中A組32例，B組33例。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方案：A組采用連續(xù)聯(lián)合方案：每日聯(lián)合應(yīng)用雌孕激素，不停頓。戊酸雌二醇1mg/d，加用地屈孕酮5mg/d。B組為采用治療，為空白對照。

1.3.2 認知功能狀態(tài)評估：對比兩組患者治療前后的簡易智能狀態(tài)檢查（Minimental statue examination，MMSE）結(jié)果，MMSE為常用認知功能篩查量表，分數(shù)越低代表認知功能越差。對比兩組患者治療前后的聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗（Auditory verbaI learning test，AVLT）結(jié)果，該項目測試患者的記憶提取能力。對比兩組患者治療前后的數(shù)字廣度測試（Digit span test，DST）結(jié)果，其中又可以分為 DST1和DST2，DST1順序背誦數(shù)字的得分，測試患者的注意力，DST2為倒序背誦數(shù)字的得分，測試患者的注意力和短時記憶力。對比兩組患者治療前后的言語流暢性測驗（Verbal fluency test，VFT）結(jié)果，該項測試患者的自發(fā)語言運動能力，瞬間言語記憶力和抗干擾能力。對比兩組患者治療前后的復(fù)雜圖形測驗（Complex figure test，CFT）結(jié)果，該項目可以分為CFTl與CFT2兩項，其中CFTl為所得分，CFT2是消耗時間，該項目對患者的即時記憶能力和延時記憶能力進行測試。分別于入組時及觀察、治療5年后對受試對象進行評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計分析，其中計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，干預(yù)前后的比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

A 組和 B 組 MMSE、AVLT、DSTl、DST2、VFT、CFTl和CFT2的分值在治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A 組使用絕經(jīng)激素治療后 MMSE、DSTl、DST2和CFTl的分值較治療前及B組研究開始時略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；AVLT和VFT較治療前及B組研究開始時分值升高，CFT2較治療前及B組研究開始時耗時縮短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；B組在 5年觀察結(jié)束時 MMSE、AVLT、DSTl、DST2、VFT 和 CFTl分值較研究開始時降低，CFT2較研究開始時耗時延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；A組使用絕經(jīng)激素治療后MMSE、AVLT、DSTl、DST2、VFT、CFTl和 CFT2 的分值與 B組在5年觀察結(jié)束時有明顯改變，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表 1。

表1 2組研究對象認知功能測定值 （x±s）

3 討論

女性在絕經(jīng)后身體的機能會出現(xiàn)大幅度的變化，而卵巢功能的迅速減退就是其中之一。而這種體內(nèi)激素的巨大變化，也將導(dǎo)致多種結(jié)局，致使生活質(zhì)量下降，其中認知功能的衰退，癡呆的發(fā)病屬于較為嚴重的一類[1]。這不僅影響絕經(jīng)后女性個人的生活質(zhì)量，對于其家庭成員乃至整個社會而言，均成為了一個負擔(dān)。AD的發(fā)病率隨著年齡的增長而逐漸增高。據(jù)統(tǒng)計，美國2011年AD患者總數(shù)達到了540萬人[2]，預(yù)計到2050年AD患者總數(shù)將比目前上升約10%。而我國的AD患者總數(shù)從2001年到2040年將會增長3倍，屆時我國AD患者總數(shù)將達到1500萬人[3]，這將成為一個十分嚴重的社會問題，如何改善絕經(jīng)后女性認知功能，減緩或減少AD的發(fā)生，亟待解決。

本研究結(jié)果顯示B組在5年觀察結(jié)束時MMSE、AVLT、DSTl、DST2、VFT 和 CFTl分值較研究開始時降低，CFT2較研究開始時耗時延長，提示女性絕經(jīng)后，隨時間推移，認知功能下降。可能與絕經(jīng)后卵巢功能的衰竭，雌孕激素缺乏有關(guān)。已有的基礎(chǔ)研究顯示，由膽堿能神經(jīng)元所產(chǎn)生的乙酰膽堿（Ach）是大腦中與認知能力、學(xué)習(xí)能力和記憶能力具有密切聯(lián)系的神經(jīng)遞質(zhì)。雌激素通過雌激素受體可以調(diào)控中樞神經(jīng)多種遞質(zhì)系統(tǒng)，其中以對膽堿能系統(tǒng)的調(diào)控最為明顯。雌激素可通過提升乙酰基轉(zhuǎn)移酶活性，提高Ach濃度，同時，還能夠促進基底前腦膽堿能神經(jīng)元軸突側(cè)支的形成[2]。淀粉樣前體蛋白（APP）在生理情況下水解為可溶性sAPP，對神經(jīng)細胞具有營養(yǎng)作用，可促進神經(jīng)樹突生長，保護神經(jīng)元。但在病理狀態(tài)時，可在早老素作用下生成不可溶性的β淀粉樣肽，β淀粉樣肽在老年斑形成中起重要作用，它在腦內(nèi)的沉積是AD的重要病理特征，也是AD發(fā)病的核心環(huán)節(jié)。雌激素可能通過刺激α分泌酶的活性來調(diào)節(jié)APP代謝，減少β淀粉樣肽的聚集[3]，也有研究推測雌激素可能是通過下調(diào)β分泌酶mRNA和蛋白質(zhì)表達水平來調(diào)節(jié)APP的水解，抑制淀粉樣生成途徑，減少β淀粉樣肽的生成，進而發(fā)揮保護神經(jīng)元的作用[4]。雌激素還通過抗氧化作用，穩(wěn)定細胞內(nèi)鈣濃度[5-6]，起到保護神經(jīng)元的作用。而孕激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用尚不明確。

在本研究中，A組使用絕經(jīng)激素治療后MMSE、DSTl、DST2和CFTl的分值較治療前及B組研究開始時略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；AVLT和VFT較治療前及B組研究開始時分值升高，CFT2較治療前及B組研究開始時耗時縮短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。提示絕經(jīng)后即開始使用激素治療并持續(xù)使用5年的女性，認知水平與絕經(jīng)初起時持平或有改善。A組使用絕經(jīng)激素治療后MMSE、AVLT、DSTl、DST2、VFT、CFTl和 CFT2 的分值與 B 組在 5年觀察結(jié)束時有明顯改變。提示使用絕經(jīng)激素治療的女性，其認知水平顯著高于絕經(jīng)后未使用激素治療女性。本研究支持持續(xù)絕經(jīng)激素治療有助于維持或改善絕經(jīng)女性認知功能，為絕經(jīng)期激素治療提供臨床依據(jù)。