羥氯喹之爭

南方周末記者　王江濤

羥氯喹通常被用于預防和治療瘧疾。　李遠　?　攝

羥氯喹這款有著半個多世紀歷史的老藥在近一個月的時間里面臨著如此多的爭議，成為全球抗疫中科學專業(yè)性遭受侵蝕的又一個縮影。

對恐懼而無助的人而言，救命稻草所傳遞出的希望具有獨特的影響力。新型冠狀病毒肺炎全球確診感染案例已在2020年4月中旬突破200萬，但一直沒有治療的特效藥，世界各地的科學家主要根據(jù)既往研究對已經(jīng)批準的現(xiàn)成藥物進行篩選，然后在需要治療的新型冠狀病毒肺炎感染者中進行試驗，以尋找療效更好的藥。

自1月以來，原本用于抗流感病毒的法匹拉韋，治艾滋病的洛匹那韋和利托那韋等，都被寄予希望納入不少治療試驗，尚未被批準的抗病毒藥物瑞德西韋也因為初步顯示出抗新型冠狀病毒療效，而獲得世界各地科學家的關注，被納入臨床試驗。在各種正進行的現(xiàn)成藥物治療新型冠狀病毒肺炎的試驗中，原本用于抗瘧疾的藥物羥氯喹（hy-droxychloroquine）自3月底以來獲得了最大的爭議和關注。

2020年3月21日，美國總統(tǒng)特朗普在自己的推特上公開推薦羥氯喹，稱它有望成為醫(yī)藥史上一個最大的游戲規(guī)則改變者，隨后又在新聞發(fā)布會上多次推薦這款藥物，但與之相對的是，包括美國國家過敏和傳染病研究所所長安東尼·福奇在內(nèi)的很多科學家都認為將羥氯喹認定為治療新型冠狀病毒肺炎的特效藥并大加推廣證據(jù)尚且不足。

受爭議的力推

即便如此，特朗普的力推還是產(chǎn)生了極大的政治能量。美國食品藥品監(jiān)督管理局3月28日批準了羥氯喹和氯喹的緊急使用授權。在美國，緊急使用授權的制度通常用于應對新發(fā)傳染病，比如檢測試劑。這樣在常規(guī)審批之外，實現(xiàn)對醫(yī)藥用品的緊急授權。盡管羥氯喹等不屬于新藥，不緊急授權也可使用，但最新授權賦予醫(yī)療專業(yè)人員使用國家戰(zhàn)略儲備庫中的羥氯喹和氯喹等治療新型冠狀病毒肺炎COVID-19病人，這意味著將有大量的羥氯喹被分到醫(yī)院參與救治病人，擴大該藥的使用范圍。

而曾應對過H1N1和埃博拉等疫情的前美國食品藥品監(jiān)督管理局官員瑪格麗特·漢貝格（Margaret Hamburg）在接受《科學》雜志的采訪中就指出，最新的緊急使用授權令人驚訝且擔心，因為它低于以往治療藥物的授權標準，缺乏有效的臨床治療數(shù)據(jù)。瑪格麗特·漢貝格認為，想在疫情期間傳遞希望的這種想法雖然可以理解，但在鼓勵大規(guī)模使用之前，還是應該有更多的證據(jù)才行。

科學家擔心在缺乏可靠證據(jù)的情況下，大規(guī)模推廣羥氯喹的使用，不僅療效無法保證，有副作用的風險，還會干擾已經(jīng)和將要進行的藥物試驗。因為一種已經(jīng)被藥品監(jiān)管部門官方認可有效且獲得總統(tǒng)推薦的藥品的試驗，對很多信任官方說法的普通人而言，可能會顯得沒有必要，對正接受治療而又參與了藥物試驗的感染者而言，讓他服用安慰劑而不是羥氯喹也似乎會有倫理問題。而這種對羥氯喹的壓倒性的肯定，也很難不對后面試驗的結(jié)果產(chǎn)生外在壓力。

對個人而言，盛贊以及大力推薦羥氯喹也可能有不可控的影響。羥氯喹被用于治療瘧疾已有超過半個世紀的歷史，與之功能相似但毒性更強的氯喹歷史更為久遠，可以追溯到二戰(zhàn)以前。在新型冠狀病毒肺炎疫情發(fā)生前，羥氯喹最常被用于預防和治療瘧疾。對當?shù)夭涣餍携懠驳娜藖碚f，羥氯喹的使用主要是在進入瘧疾高發(fā)地前后作預防用，主要是非洲、南亞以及南美洲北部等一些地方，一般建議在進入這些瘧疾高發(fā)地前至少一周就應每周服一劑羥氯喹。在旅行期間和離開后連續(xù)4周內(nèi)也應每周服一次。

此外，羥氯喹也被用于治療像紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎等自身免疫疾病。同時存在像頭疼、腹瀉、皮疹、惡心等副作用，對心律不齊、視力低下和銀屑病等問題的人可能有明顯影響。然而，在疊加了新型冠狀病毒肺炎風險的情況下，官方推薦令羥氯喹的療效和副作用到底會碰撞出什么樣的結(jié)果，越來越成為一個牽動人心的謎題。而已經(jīng)確定的是，藥品短缺的事情馬上發(fā)生了，紅斑狼瘡等患者買藥變得困難，羥氯喹及其原料也成了醫(yī)藥市場被競相搶奪的新品。

有限的證據(jù)

所有這一切爭議都要追溯到3月20日《國際抗菌劑雜志》（Inter-national Journal of Antimicro-bial Agents）發(fā)表的一篇臨床試驗研究，正是在這篇論文發(fā)表后的第二天，特朗普引用它宣布羥氯喹和阿奇霉素組合起來用，有希望成為治療新型冠狀病毒肺炎的“改變游戲規(guī)則”的藥物。

法國馬賽地中海大學的傳染病學家迪迪埃·拉烏爾（Didier Raoult）領導了這項研究。他們按每天600毫克的劑量給20個確診的COVID-19病人治療，根據(jù)臨床表現(xiàn)還給一部分人加了阿奇霉素，這是一種可以治療呼吸道感染的常用抗菌藥。觀察6天后，測這些人的鼻咽拭子病毒載量。作為對照，還測了16個未接受羥氯喹治療的病人同一時間段內(nèi)的病毒載量變化。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這16個控制組病人6天后轉(zhuǎn)陰的比例僅為12.5%，而專門接受羥氯喹治療的14個人轉(zhuǎn)陰的比例高達57.1%，對于同時還用了阿奇霉素的6個人，6天后轉(zhuǎn)陰的比例更是高達100%。研究者據(jù)此認為羥氯喹治療新型冠狀病毒肺炎有顯著的效果，合并用阿奇霉素效果更佳。特朗普在引用這一結(jié)論時，不忘提醒食藥監(jiān)局和疾控中心要行動快一點。

在特朗普對該療法的強力宣傳下，羥氯喹治療新冠的這一說法很快也遭到強烈質(zhì)疑。最核心的質(zhì)疑回歸到這項最新研究的質(zhì)量上，比如指其沒有隨機對照、樣本量小、可能存在混雜等。更多的質(zhì)疑則針對特朗普在有限證據(jù)下大力推廣一個療效存疑的藥，是對人們的不負責，此外還導致一直依賴該藥的其他類型疾病患者出現(xiàn)藥物短缺的困境。

這種政治與科學的撕裂，進入4月，更具戲劇化。主辦《國際抗菌劑雜志》的國際抗菌化療學會(ISAC)發(fā)表公開聲明對該文章的出版表達關切，認為這篇論文不符合學會的預期標準，尤其缺乏對樣本遴選標準和病人如何分類的解釋，這可能會影響到病人的安全。學會還回應了該文作者之一是期刊主編的問題，認為主編已回避了同行評議的過程，并未違反評審規(guī)則。

盡管如此，4月11日，國際抗菌化療學會還是聯(lián)合了該期刊的出版商愛思唯爾共同發(fā)表聲明，將對這篇評議程序合規(guī)的論文進行額外的同行評議，以確定這些研究內(nèi)容是否值得關注。這些科學共同體內(nèi)部的爭論在一定程度上已經(jīng)動搖了羥氯喹作為“游戲規(guī)則改變者”相關政策的可靠性。但截至4月21日，額外同行評議的結(jié)論尚未公布，該爭議論文仍以提前在線出版的形式在官網(wǎng)上可以開放獲取。

羥氯喹的連鎖反應

憑借這篇論文，主要研究者迪迪埃·拉烏爾在法國受到人們的追捧。圍繞羥氯喹的爭論變得極具政治化，不僅有美國總統(tǒng)的大力肯定，法國總統(tǒng)馬克龍4月9日還親自前往馬賽會見迪迪埃·拉烏爾，向他了解治療新型冠狀病毒肺炎藥物的研究情況。為了更容易地用到這個給人帶來希望的羥氯喹，法國甚至有數(shù)十萬人聯(lián)署請愿。據(jù)《科學》雜志報道，當?shù)氐拿裾{(diào)機構6日發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，超過一半的人都相信氯喹可以有效治療新型冠狀病毒肺炎。這給醫(yī)生帶來很大壓力。

而另一面，盡管證據(jù)是不充分的，但并不影響一些地方的政府將收集和分發(fā)羥氯喹當做一項抗疫成績。比如，羥氯喹生產(chǎn)大國印度應他國請求有限度地出口該藥品，被認為調(diào)節(jié)了抗疫中的國際關系。至4月中旬，美國已有數(shù)千萬劑的羥氯喹從國家戰(zhàn)略儲備庫送往各地。但由于醫(yī)療專家們對該藥廣泛使用后效果的不確定及擔憂，在科學討論外，社會各界對該藥的使用也呈現(xiàn)出不同的態(tài)度。

早在3月31日，《內(nèi)科醫(yī)學年鑒》（Annals of Internal Medi-cine）就發(fā)文建議醫(yī)生們注意采取保障措施，以應對該藥短期內(nèi)短缺的情況，尤其防止風濕性疾病和紅斑狼瘡等疾病患者的藥物中斷的風險。另外，因為完全沒有數(shù)據(jù)支持羥氯喹和氯喹可以預防COVID-19，應避免將諸如此類的缺乏依據(jù)的療法介紹給公眾，相反，應清楚介紹當前試驗中的不確定性。

不過，困惑和沖突依然是存在的。4月14日，特朗普在白宮接見新型冠狀病毒肺炎康復者時，就有感染者感謝他說多虧羥氯喹救了自己的命。另一方面，也有紐約的感染者在服用了總統(tǒng)推薦的羥氯喹和阿奇霉素組合藥后觸發(fā)心臟疾病死亡。為避免一些人為預防新型冠狀病毒肺炎而服用羥氯喹所帶來的不良影響，美國航空管理部門禁止飛行員服藥兩天內(nèi)飛行。美國心臟協(xié)會、印度心律協(xié)會等也都發(fā)布指南，警惕人們注意羥氯喹可能會給一些人造成致命的心律失常等，增加猝死的風險。與這種混亂的認識局面賽跑的，還有更大規(guī)模的臨床試驗。

有限證據(jù)再受挑戰(zhàn)

更大規(guī)模的對照臨床試驗有望減少相關的爭議。紐約大學3月底開始的一項致力于探究羥氯喹對COVID-19是否有預防效果的研究，預計研究樣本將達到2000人。而根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院的臨床試驗數(shù)據(jù)，截止到4月21日，正在進行的與羥氯喹和COVID-19相關的試驗就有近60項。

在未來幾周，很可能會有更多證據(jù)出現(xiàn)，可能是支持羥氯喹的效用，也可能發(fā)現(xiàn)它用處不大，現(xiàn)在還沒有人能夠下定論。但在繼中國、法國有試驗率先得出羥氯喹治療新冠有效的結(jié)論后，最近在爭議中，多項新發(fā)布的研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹在治療COVID-19上面效果很可能不明顯。

4月14日，法國科學家在預印本網(wǎng)站medRxiv上發(fā)布的一項包含了181名新型冠狀病毒肺炎病人的對照研究，利用常規(guī)護理數(shù)據(jù)對比羥氯喹的效果。其中有近一半的人在入院48小時內(nèi)服用了羥氯喹，每天劑量600毫克。他們發(fā)現(xiàn)，在7天的時間內(nèi)，兩組病人的病死率合并進ICU的比例都大約是20%，發(fā)展成重癥的比例也差不多，也就是說，羥氯喹的療效缺乏證據(jù)支持。相反，還發(fā)現(xiàn)8個服用了羥氯喹的病人心電圖明顯變得異常而不得不放棄繼續(xù)服用。

此外，一項上海交通大學醫(yī)學院瑞金醫(yī)院的研究人員差不多同一時期發(fā)布在medRxiv上的研究，通過150名COVID-19病人治療效果的對比，認為服用羥氯喹的病人并沒有更高的轉(zhuǎn)陰率，反而不良反應顯著更多，羥氯喹的效果主要被發(fā)現(xiàn)是能減緩臨床癥狀。4月21日，一項來自美國醫(yī)院的回顧性數(shù)據(jù)更是發(fā)現(xiàn)用羥氯喹治療會有更高的死亡率，來自南卡羅來納大學的研究者對比了368個感染者經(jīng)歷不同治療方案后的效果，只用羥氯喹治療的人死亡率高達27.8%，合并用羥氯喹和阿奇霉素治療的人死亡率為22.1%，不用羥氯喹治療的組死亡率為11.4%。

medRxiv上發(fā)布的研究都尚未經(jīng)過同行評議，并不代表確定的結(jié)論，不過，這些集中發(fā)布的研究至少顯示對羥氯喹的過分推崇是不妥當?shù)摹６蕴乩势章≈赝扑]羥氯喹一個月之后的4月21日，美國國立衛(wèi)生研究院的COVID-19治療指南中已經(jīng)明確指出，用或不用羥氯喹、氯喹的證據(jù)都是不充分的，目前沒有用于治療的特效藥，包括補充氧氣等措施在內(nèi)，最終的治療方案決定權還在醫(yī)生和病人自己手里。

對于藥品而言，不論是前期研發(fā)還是后期的臨床試驗，都可能耗時很久。在治療新型冠狀病毒肺炎問題上，羥氯喹這款有著半個多世紀歷史的老藥在近一個月的時間里面臨著如此多的爭議，成為全球抗疫中科學專業(yè)性遭受侵蝕的又一個縮影。它反映出一些政治領導人在應對這場罕見疫情時的焦慮，在迫切想傳遞正能量的時候，與科學所追求的嚴謹?shù)膬r值觀產(chǎn)生了沖突。而沖突如何收場，將體現(xiàn)出一個社會系統(tǒng)自我修復的能力。