晚期肺肉瘤樣癌1例及文獻復習

陳樂 陳飛宇 胡福安 王鵬 杜進臣 王占鵬 李慶新△

1)寧夏醫(yī)科大學研究生院 銀川 750004 2)中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第940醫(yī)院普胸外科 蘭州 730050

肺肉瘤樣癌(PSC)是一種以肉瘤樣為主、低分化罕見的非小細胞肺癌(NSCLC),占肺原發(fā)性惡性腫瘤的0.1%～0.4%，惡性程度高，高度侵襲性，預后差，無特異型臨床表現(xiàn)，就診時多數(shù)已屬晚期[1]。現(xiàn)結合文獻復習對我科近期收治的1例PSC患者的臨床資料進行分析，以提高對該疾病的認識。

1 病例資料

患者男性，56歲。因“反復咳嗽、胸痛、呼吸困難3月伴痰中帶血1周”于2019年5月24日入院。長期吸煙，20支/d，約40 a。2019年5月24日胸部CT(圖A、B)示：右肺上葉實變影內(nèi)可見空洞形成。查體：體溫36.8℃，脈搏74次/分，呼吸24次/分，血壓92/61 mmHg。全身淺表淋巴結未觸及，右胸腔閉式引流管內(nèi)水柱波動大，引出不凝固的血性液體。右肺呼吸運動減弱，語顫及語音傳導減弱。右下肺叩診濁音，右上肺叩診鼓音，聽診右肺呼吸音弱。2019年5月28日再次復查胸部CT(圖C、D)示：右肺上葉腫塊影，與胸膜粘連，其內(nèi)可見3.5 cm×2.2 cm的空洞，右側胸腔可見引流管影。頭顱MRI掃描(圖E、F)示：雙側額葉及右側小腦半球多發(fā)結節(jié)影，考慮轉移瘤。心超、心電圖無異常。血尿糞常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)無異常。肝功能：白蛋白23.7 g/L、總蛋白46.9 g/L。痰抗酸桿菌陰性，痰培養(yǎng)正常菌群生長。結核桿菌特異性細胞免疫反應為陰性。腫瘤標志物檢查：SCC、Pro-GRP、CEA均正常，細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)10.75 ng/mL。2019年5月30日在全麻下行單孔胸腔鏡胸膜組織活檢術。術中見：右側胸腔內(nèi)臟層及壁層胸膜彌漫性增厚，胸膜、肺、心包及膈肌表面可見彌漫的結節(jié)，質(zhì)脆，觸之易出血。術中剖開標本見：灰白、灰紅色組織。術中快速冰凍切片檢查：(右側胸膜)間葉源性惡性腫瘤，待石蠟明確診斷。術后病理診斷：肺低分化癌(肉瘤樣癌)，并累及胸膜及膈肌。癌組織梭形細胞構成，呈束狀排列，細胞深染，異型性明顯(圖G、H、K、J)。免疫組化：CKp(+),Ki-67(+)60%,CK5/6(-),TTF-1(+),SMA(CR)，CD34(+)，CD163(+)，CD68(+)，Desmin(-)，S100(-)，Bcl-2(-)，EMA(+)，napsin-A(-)，P63(-)，Calretinin(-),MC(-),WT-1(-)。患者術后恢復順利，術后給予“TP”方案聯(lián)合化療2次，3個月后死亡。

2 討論及文獻復習

肉瘤樣癌1864年由Virchow最早報道并提出。1992年Ro等[2]建議采用肉瘤樣癌命名這類腫瘤。在2004年WHO中PSC被定義為含有肉瘤及肉瘤樣成分的分化差的非小細胞肺癌，可分為多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤和肺母細胞瘤5個亞型。多形性癌(PC)是一種低分化非小細胞肺癌(鱗狀細胞癌、腺癌或大細胞癌)，含有至少10%的梭形細胞和(或)巨細胞，或完全由梭形細胞和巨細胞組成的癌，是最多見的亞型。梭形細胞癌(SCC)僅由梭形細胞組成的非小細胞肺癌。巨細胞癌(GCC)完全由巨細胞組成。肺母細胞瘤(PB)是一種具有原始上皮成分和原始間質(zhì)的雙相腫瘤，由原始上皮和原始間葉組成，原始上皮成分主要為低級別胎兒型腺癌，部分可出現(xiàn)高級別胎兒型腺癌或完全分化的腺癌。肺癌肉瘤(CS)是一種混合的惡性腫瘤，包括非小細胞癌(鱗癌、腺癌、腺鱗癌和大細胞癌)和含有肉瘤成分(如橫紋肌肉瘤、惡性軟骨瘤或骨肉瘤)混合存在的肉瘤。多形性癌多見，其次是梭形細胞癌和癌肉瘤。PSC多見于中老年患者，男女發(fā)病率為4∶1，長期吸煙者多見[3]。有文獻報道吸煙可能與肺肉瘤樣癌的發(fā)生有關，但吸煙對預后并無明顯影響[4]。PSC患者的臨床癥狀無特異性，臨床癥狀與腫瘤的位置對周圍組織刺激有關。根據(jù)腫瘤位置分為中央型和周圍型。中央型多以咳嗽、咳痰伴痰中帶血為主要表現(xiàn)；周圍型以胸痛、胸腔積液等表現(xiàn)為主，多因侵犯胸膜及胸壁出現(xiàn)疼痛。肺肉瘤樣癌惡性程度高，生長迅速，多數(shù)患者就診時已屬局部晚期或遠處轉移，常見的轉移部位有腦、骨、腎上腺、肝[5]，少數(shù)也可轉移到食管、空腸、直腸、胰腺、心、腎、皮膚等[6]。PSC也可侵犯胸膜、胸壁。該患者以咳嗽、痰中帶血、胸痛為主要臨床表現(xiàn)，腫瘤位于右肺上葉，約3.5 cm×2.2 cm，已侵犯胸膜、膈肌，顱腦轉移，與文獻報道一致[7]。

PSC影像學表現(xiàn)無明顯特異性。胸部CT平掃可見腫瘤邊緣界限不清，可有毛刺或分葉，增強CT可見腫瘤邊緣不規(guī)則環(huán)形或斑片狀強化[8-10]；胸壁侵犯和(或)胸腔積液征象[7]。本病例胸部CT顯示右肺上葉實變影內(nèi)可見空洞形成，右側胸腔內(nèi)可見液氣胸，未行增強掃描，與上述報道一致。有文獻報道PSC比NSCLC在PET-CT中有更高的平均SUVmax值[11]。故可以考慮行PET-CT為確定腫物性質(zhì)提供參考，但因PET-CT費用昂貴，臨床應用較為困難。

PSC主要依靠病理學和免疫組織化學診斷。PSC中帶有上皮細胞成分和間質(zhì)細胞成分。PSC的免疫組化檢測主要為上皮生物學標記物和間質(zhì)細胞生物學標記物。上皮生物學標記物主要為細胞角蛋白(cytokeratin，CK)、上皮細胞抗原(EMA)、甲狀腺轉錄因子1(TTF-1)、細胞角蛋白5/6(CK5/6)、P40等。間質(zhì)細胞生物學標記物主要為波形蛋白(vimentin)、結蛋白(desmin)等[12-13]。PSC中可出現(xiàn)上皮標記物及間質(zhì)標記物均呈陽性表達[13]。CD31和CD34免疫組織化學染色顯示腫瘤組織中有豐富的微血管，提示腫瘤血管生成活躍。本例免疫組化檢查顯示，TTF-1、CD34、CD163、CD68均呈陽性表達，Ki-67陽性細胞數(shù)60%，與文獻報道一致[12-13]。

2019-05-24 圖A縱隔窗：右肺上葉實變影內(nèi)可見空洞形成、右側胸腔積液。圖B肺窗：右肺上葉實變影內(nèi)可見空洞形成。

2019-05-28 圖C縱隔窗：右肺上葉腫塊影，與胸膜粘連，其內(nèi)可見空洞形成，大小約3.5 cm×2.2 cm。圖D肺窗：右肺上葉腫塊影，與胸膜粘連，其內(nèi)可見空洞形成，大小約3.5 cm×2.2 cm。

圖E、圖F為顱腦MRI檢查提示：雙側額葉及右側小腦半球見多發(fā)結節(jié)影，T1WI呈高、低混雜信號，T2WI邊緣可見環(huán)形高信號，中心亦呈囊狀高、低混雜信號，較大者直徑約1.2cm,DWI呈高信號，周圍見斑片狀水腫信號影，增強掃描后可見輕度不均勻強化。

圖G、H、K、J所示為病理HE染色示：腫瘤細胞呈梭形細胞構成，呈束狀排列，嗜酸性，細胞深染，異型性明顯(HE 染色 ×40)。

早期手術是PSC首選的治療方法，術后給予以鉑類為基礎的聯(lián)合化療。新輔助化療或術后輔助化療對患者的遠期生存期并無明顯延長。Martin等[14]報道早期PSC患者的中位生存期為11.54個月，1 a生存率為92%，2 a、3 a、5 a生存率分別為30%、25%、21%。晚期PSC患者應用吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)或紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)方案化療，其客觀緩解率及中位生存時間與同期的NSCLC并無明顯差異，其中位總生存期為6個月[15-16]。顧海艇[17]等研究稱腫瘤大小、有無淋巴結轉移、有無遠處轉移、TNM分期及早期手術是影響患者預后的因素。近年來，有研究報道PSC中以KRAS、TP53、EGFR突變多見。但PSC患者的EGFR突變率低，報道1例PSC術后患者出現(xiàn)復發(fā)，EGFR外顯子缺失，接受吉非替尼治療，獲得了35個月的完全緩解[18]。也有1例ALK陽性的PSC患者接受了克唑替尼的治療，獲得了2.4個月的完全緩解。有文獻報道PD-L1在PSC中的表達明顯高于非小細胞肺癌[19]。Hey等[20]比較PD-L1在原發(fā)腫瘤和轉移復發(fā)后的表達，發(fā)現(xiàn)PD-L1在轉移部位的表達是原發(fā)灶的2倍，通過阻斷程序性死亡蛋白-1(programmed cell death 1,PD-1)及其配體 1(PD-1 ligand,PD-L1)構成的PD-1/ PD-L1通路，重現(xiàn)激活機體免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷作用，已成為一種新的治療方法[21]。報道1例PD-L1高表達并接受了帕博利珠單抗(pembrolicumab)作為二線治療的患者，部分緩解的時間為7個月。該患者未行任何治療，3個月后死亡。

PSC是一種罕見的侵襲性高、預后差的非小細胞肺癌，預后與腫瘤大小、淋巴結是否轉移、有無遠處轉移、TNM分期及早期手術等因素有關[17]。早期治療多以手術切除和圍手術期放化療為主。PSC對放化療均不敏感，對不能手術或術后患者，可行輔助放化療或靶向治療，以延長生存期。隨著分子生物學的發(fā)展，靶向藥物和免疫治療會使該病患者受益。因此，臨床醫(yī)師應提高對本病的認識，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以降低其病死率。