藥物洗脫支架置入術后晚期支架內再狹窄患者再次介入治療的短期預后及危險因素分析

鄭劍峰，郭婷婷，王勇，胡小瑩，常越，田原，邱洪，竇克非，唐熠達，袁晉青，吳永健，顏紅兵，喬樹賓，徐波，楊躍進，高潤霖

冠狀動脈支架的問世是經皮冠狀動脈介入治療（PCI）領域的一次革命并成為當前冠心病患者血運重建的主要方式[1-2]。早期裸金屬支架（BMS）置入術后，支架內再狹窄（ISR）發生率高且死亡率也高，成為影響介入治療預后的主要障礙。藥物洗脫支架（DES）置入后早期ISR 的發生率顯著降低，遠低于球囊血管成形術和BMS 置入術，但DES 置入術后發生晚期支架內再狹窄（L-ISR）的患者隨著時間的推移逐漸增多[3-5]。ISR 目前是心血管疾病患者支架置入術后的主要潛在性并發癥，甚至能引起急性冠狀動脈綜合征，影響患者的預后及生活質量。雖然隨著冠狀動脈支架不斷地發展，新一代DES 中ISR發生率逐漸降低，但由于冠心病患者接受DES 治療的人群基數大且患病人數逐年增加，這類患者的數量仍十分龐大，并成為冠心病介入治療的難題[6]。本研究旨在分析DES 置入術后發生L-ISR 的人群中老齡和非老齡患者的臨床特征，并進一步探索L-ISR患者首次干預治療后短期內發生主要不良心血管事件（MACE）的相關危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象和相關定義

本研究連續入選在中國醫學科學院阜外醫院初次置入支架并于2016 年因首次發生L-ISR 而再入院治療的218 例患者，根據患者的年齡分為老齡組（年齡≥65 歲，n=77）和非老齡組（年齡＜65 歲，n=141）。MACE 包括心原性死亡、非致死性心肌梗死及靶病變血運重建（TLR）。相關定義參照學術研究委員會標準[7]。L-ISR 定義為：冠狀動脈造影證實支架段血管管腔狹窄≥50%，且支架置入至發生ISR 的時間≥1 年[7-8]。介入治療策略取決于術者，采用標準化PCI 策略，支架置入或球囊擴張。對于介入治療術后的患者，推薦長期服用阿司匹林100 mg/d 聯合氯吡格雷75 mg/d（或替格瑞洛90 mg，2 次/d），至少服用1 年。PCI 成功定義為：患者安全返回病房，介入治療術后罪犯血管的TIMI 血流分級為3 級且血管殘余狹窄＜30%[9]。

1.2 數據收集

收集患者的人群特征、病史和臨床表現以及冠狀動脈造影特征和住院期間的基本情況等資料。患者血液樣本在入院即刻被采集，采用標準化檢查方法檢測血常規、生化、凝血和血脂指標，并進一步計算中性粒細胞/淋巴細胞比值。收集患者住院期間接受的超聲心動圖檢查數據，包括左心室射血分數（LVEF）、左心房直徑、左心室舒張末期內徑、室壁運動狀態及心室收縮和舒張功能等。左心室收縮功能障礙定義為：LVEF＜50%。左心室舒張功能障礙定義為：左心室松弛受損，伴有或不伴有彈性恢復力（舒張早期抽吸力）和左心室僵硬度增加導致的心臟充盈壓升高[10]。

隨訪：通過電話隨訪收集患者此次出院后12 個月內MACE 的發生狀況。

1.3 統計學方法

采用 SPSS 24.0 統計軟件進行統計學分析。參數檢驗的連續型變量采用均數±標準差表示，非參數檢驗的連續性變量表示為中位數（四分位數）表示。分類變量采用率和百分比表示。連續型變量采用兩樣本比較，采用t檢驗或非參數的Mann-Whitney U 檢驗，分類變量組間比較采用卡方檢驗。應用Logistic 回歸分析L-ISR 發生的危險因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的人口學特征和臨床特征比較（表1）

與非老齡組患者相比，老齡組患者有更高比例的腦卒中、心房顫動、既往冠狀動脈旁路移植術并且支架置入至發現ISR 的時間更長（P均＜0.05）。而非老齡組體重指數（BMI）更高，有更高比例的冠心病家族史，組間比較差異有統計學意義（P均＜0.05）。兩組患者入院時的臨床癥狀表現相似，主要表現為不穩定性心絞痛，其他基線資料比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者的人口學特征和臨床特征比較[例(%)]

2.2 兩組患者超聲心動圖和實驗室檢查結果比較（表2）

與非老齡組相比，老齡組患者入院時血清肌酐峰值、高敏C 反應蛋白和血沉更高，紅細胞總數和丙氨酸氨基轉移酶更低，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。然而，兩組間LVEF 和左心房直徑、左心室直徑相似，老齡組存在室壁運動異常或左心室收縮功能受損的患者比例更高，但差異無統計學意義，其他血液檢測指標兩組間比較差異亦均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.3 兩組患者初次介入治療特征、再次干預治療及短期隨訪結果比較（表3）

初次介入治療特征：盡管非老齡組中單支病變所占比例更高（24.1% vs 15.6%），但初次介入治療結果和其他特征如術前TIMI 血流分級、病變分型為B2/C 型和血管鈣化組間差異均無統計學意義（P均＞0.05）。此外，初次介入術后TIMI 血流分級、殘余狹窄和并發癥等兩組間比較，差異亦均無統計學意義（P均＞0.05）。

再次干預治療及短期隨訪：L-ISR 患者干預治療后，12 個月隨訪時共有12 例（5.5%）患者發生MACE，非老齡組比老齡組發生率更高，但兩組間差異無統計學意義（6.4% vs 3.9%，P=0.546）。其中老齡組發生1 例心原性死亡，2 例TLR；而非老齡組發生9 例TLR，無死亡患者；僅非老齡組中發生1 例支架內血栓，隨訪期間兩組患者均未出現靶病變相關心肌梗死。老齡組和非老齡組患者隨訪期間再次入院率亦無明顯差異（6.5% vs 7.8%，P=0.723）。

表2 兩組患者超聲心動圖和實驗室檢查結果比較（±s）

表2 兩組患者超聲心動圖和實驗室檢查結果比較（±s）

注：LVEF：左心室射血分數。*:中位數（四分位數）表示

表3 兩組患者初次介入治療特征、再次干預治療及短期隨訪結果比較[例（%）]

2.4 多因素分析

參考既往研究報道的危險因素，將年齡、性別、BMI、冠心病家族史、腦卒中、心房顫動、高血壓、高脂血癥、糖尿病、既往心肌梗死、慢性腎臟病、入院時超聲心動圖特征、既往PCI 次數、置入支架總數、高敏C 反應蛋白、中性粒細胞/淋巴細胞比值、血沉、血管病變特征和即刻PCI 后結果等變量納入Logistic 多因素分析。結果顯示，左心室收縮功能障礙（OR=6.317，95% CI ：1.145～34.843，P=0.034）是L-ISR 患者介入治療后短期MACE 發生的獨立危險因素。

3 討論

本研究發現：（1）與非老齡組L-ISR 患者相比，老齡組患者有更高比例的腦卒中、心房顫動、既往冠狀動脈旁路移植術，支架置入至發現ISR 的間隔時間更長，BMI 和冠心病家族史比例更低，組間差異有統計學意義（P均＜0.05）；其余基線臨床和人口學特征兩組間未見差異。（2）除紅細胞計數、血清肌酐峰值、高敏C 反應蛋白、血沉和丙氨酸氨基轉移酶這些變量兩組間存在差異外，其余血液代謝有關指標如糖化血紅蛋白、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇等以及超聲心動圖特征兩組間無明顯差異。（3）在DES 置入術后發生L-ISR 的患者中，左心室收縮功能障礙與短期MACE 發生獨立相關。

ISR 一直是PCI 領域的臨床難題之一，隨著先進的腔內血管成像技術的發展，越來越多的證據顯示支架內新生動脈粥樣硬化為ISR 形成的重要原因，既往的多項研究也發現DES 置入術后發生ISR患者的治療也更具挑戰性[11-13]。組織病理學研究表明，在冠狀動脈原發病變組織中膠原蛋白的含量較多[14]，而ISR 的病變組織主要由富含蛋白聚糖的平滑肌細胞、膠原蛋白及網狀纖維組成，DES 病變組織中血管平滑肌細胞的表型與BMS 相比也存在差異[15]。人體解剖研究報道，血管內膜組成呈現動態演變特征,隨著時間的推移,支架置入段血管的膠原蛋白含量增加，而細胞外基質中的蛋白多糖會逐漸減少，但與BMS 相比，DES 會出現血管延遲愈合的過程，血管平滑肌細胞并不會像BMS 那樣在支架置入后1～2 年內增殖達到高峰，之后下降[16]。目前，ISR 發生的具體機制尚未完全闡明，其是一個復雜的多因素調控的病理生理過程，血管內皮的損傷、炎癥反應和過度修復導致的血管內膜增生[8]最終引起血管的重構而造成ISR。ISR 間的發生差異可能由于新生內膜中膠原蛋白和蛋白聚糖的累積比例不同引起。除了新生內膜中的血管平滑肌細胞，細胞外基質的修飾也在支架置入后血管的重構中起著重要作用，細胞外基質中相關的脂蛋白如蛋白聚糖等的滯留也被發現是動脈粥樣硬化早期發生過程的初始事件[17]。蔡金贊等[18]的Meta 分析中顯示，藥物球囊和DES 治療作為當前治療ISR 的主要治療方式，能顯著降低ISR 患者的MACE 及TLR 風險，但兩者間的差異并不顯著，且心肌梗死、死亡及支架內血栓的發生風險差異無統計學意義。本研究也發現L-ISR 患者接受治療后短期總的MACE 及支架內血栓發生率較低。DES 置入段血管的再內皮化延遲、血漿脂蛋白滲透率增強和細胞外基質中大范圍積聚的相互綁定的脂蛋白與蛋白聚糖，通常被認為是加速新生動脈粥樣硬化的主要機制[19-20]。因此，DES置入后發生L-ISR 的患者再次治療干預后，短期內發生MACE 的原因很可能是由于新生內膜細胞外基質的修飾作用和新生動脈粥樣硬化進程加快所致。此外，在本研究中老齡組和非老齡組L-ISR 患者介入治療術后12 個月內的MACE 發生率是相似的，可能也表明新生動脈粥樣硬化進程在不同年齡患者中的發展具有同質性。在本研究中我們還發現，左心室收縮功能障礙的超聲心動圖特征是L-ISR 患者介入治療術后短期不良預后的獨立危險因素。引起左心室收縮功能異常的原因有很多，而心臟的正常收縮和舒張對維持心臟泵血功能起著重要作用[21]。心臟作為一個整體能協調一致的工作，得益于各部位心肌細胞分子間的整合重構，左心室收縮功能異常為心功能受損的一個縮影，預示著患者預后不良并且是心力衰竭發生的重要原因[22-23]。與普通介入治療患者相比，合并L-ISR 患者的疾病狀態更為不穩定，心功能所受的影響也較大。因此，當這類患者出現明顯的左心室收縮功能障礙時更應注重術后的二級預防和增強風險認識。總而言之，影響L-ISR發生、發展及這類患者短期預后的具體機制目前尚不清楚，還需要更多相關的探索研究。

本研究的主要局限為單中心研究，并且所納入的樣本量較小，存在一定偏倚。其次，本研究主要探索DES 置入后發生L-ISR 的患者短期預后的危險因素，但其具體病理生理機制未能闡明，還有待進一步的研究工作。最后，受限于在當前的醫療環境，尚不能常規應用腔內血管成像技術等先進的技術來探究L-ISR 的發展演變，且這類檢查費用昂貴，在臨床實踐中也難以全面開展。期待未來能有更多、更好的相關研究。