中藥封包聯合蠟療治療奧沙利鉑誘導的輕中度癌性神經病理性疼痛的療效研究

李明珠，王文萍，金圣博

奧沙利鉑誘導的癌性神經病理性疼痛的發病率高達90.5%［1］，且病程持續時間長［2］，嚴重影響患者生活質量及化療的連續性，其臨床表現為典型的“手套和襪子”感覺障礙，包括手和腳麻木、感覺異常、持續性自發疼痛和冷刺激過敏［3］，進一步發展可限制患者的肢體活動，有嚴重的致殘性［4］。目前此病的發病機制尚不明確，西藥治療以應用止疼類藥物、抗抑郁類藥物、麻醉藥物［5］為主，但療效不佳且不良反應較大，是臨床治療難題；而中醫外治法治療此病具有獨特優勢，逐漸成為臨床研究熱點。本研究采用經方黃芪桂枝五物湯制作的中藥封包聯合蠟療治療奧沙利鉑誘導的輕中度癌性神經病理性疼痛療效顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 西醫診斷：奧沙利鉑化療后，表現為典型的“手套和襪子”神經病變，出現以感覺為主的癥狀，包括燒灼感、麻木、麻痹、持續性的自發疼痛、痛覺過敏、寒冷刺激過敏、深淺感覺障礙（如痛溫覺、位置覺下降）［6］。疼痛程度依據疼痛數字評價量表（NRS）評估［7］，見表 1。

表1 疼痛數字評價量表Table 1 Numeric Rating Scale

中醫診斷：符合《中醫內科學》［8］“麻木”“不仁”“痛痹”等病，辨證分型為氣血不足、寒凝經脈證，臨床表現為手足四肢疼痛較劇、遇冷則痛甚、麻木、不仁、畏寒肢冷，舌淡苔薄白，脈弦緊。

1.2 納入、排除標準 納入標準：（1）惡性腫瘤患者經過奧沙利鉑化療后（1年內）明確診斷為化療后癌性神經病理性疼痛；（2）輕中度疼痛患者；（3）體力狀況：KPS評分＞70分；（4）年齡24～70歲；（5）神清語明，對自身疼痛及一般狀況有正確判斷能力，且能配合評估疼痛及中醫癥狀；（6）同意接受試驗治療方案并簽署知情同意書。排除標準：（1）患有心、腦、腎嚴重合并癥的患者；（2）其他疾病相關的神經病理性疼痛患者，如糖尿病周圍神經病變；（3）存在手足感染破潰的患者；（4）對中藥外用藥物皮膚過敏的患者；（5）四肢部位存在惡性腫瘤或骨轉移、骨損傷的患者。

1.3 病例脫落、剔除、終止標準 （1）依從性差，研究中不能配合按周期治療者；（2）治療觀察過程中出現皮膚嚴重過敏的患者；（3）病情突然發生劇烈變化，影響和干擾本研究結果的患者；（4）中途因不能耐受藥物原因或自身原因主動退出者。

1.4 一般資料 本研究為單中心、前瞻性、隨機對照研究，收集2018年2月—2019年2月遼寧省腫瘤醫院中西醫結合科門診、住院部患者中明確診斷為奧沙利鉑誘導的輕中度癌性神經病理性疼痛患者65例。按照就診順序及電腦隨機數字表法，以1∶1比例隨機分為試驗組32例和對照組33例。兩組患者性別、年齡、病程、疼痛程度比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。治療前血常規、肝腎功能、凝血功能、心電圖等指標均正常。治療前充分告知患者本人及其家屬相關事項，并讓其簽署知情同意書。本研究經遼寧省腫瘤醫院倫理委員會審核并批準通過。

1.5 方法

1.5.1 試驗組 中藥封包配合蠟療聯合鹽酸度洛西汀（欣百達，LILLYDELCARIBE，INC） 口服，30 mg/次，2次/d，治療21 d。具體操作：蠟療采用蠟餅法（重慶優瑪智能蠟療系統YLLZ-180）包裹四肢至肘膝關節處，內用中藥封包。根據“溫經通絡法”，中藥封包采用黃芪桂枝五物湯（源自《金匱要略》：黃芪30 g、桂枝24 g、芍藥24 g、生姜50 g、大棗8枚）中五味藥物按原方（15∶12∶12∶25∶12）比例配比，使用破壁機研磨極細粉后（遼寧省腫瘤醫院制劑室委托加工），用38～40 ℃純凈水按照藥粉和水1∶3的比例混合均勻，使用紗布浸透藥液濕敷于四肢部位及手足表面包裹至肘膝關節處，外敷無菌無滲透性敷料（保鮮膜）封包后，外用1 cm石蠟餅包裹并用綁帶固定于肢體上，30 min/次，1次/d，上午進行。

1.5.2 對照組 鹽酸度洛西汀口服30 mg/次，2次/d，治療21 d。

1.6 觀察指標 治療前和治療后分別檢測和記錄一次。

1.6.1 疼痛情況 采用NRS［7］結合問診，由研究人員和患者共同完成疼痛程度評估。疼痛緩解情況采用NRS和WHO疼痛療效評價［7］雙重判定的方法：（1）完全緩解：無疼痛感覺，NRS評分為0分；（2）部分緩解：痛感較前明顯減輕，日常生活、睡眠不受影響，NRS評分減少1/2～3/4；（3）輕度緩解：痛感較前減輕，但仍自覺有明顯痛感，NRS評分減少小于1/2；（4）無效：痛感與給藥前相比無變化，NRS評分無變化。

1.6.2 周圍神經毒性分級 周圍神經毒性診斷和分級參見美國國家癌癥研究所的一般毒性評價標準（NCICTCAE V3.0）2［9］，詳見表 3。

表2 兩組患者一般資料比較Table 2 Comparison of general information between two groups of patients

表3 美國國家癌癥研究所的一般毒性評價標準2Table 3 NCI -CTCAE V3.0.2

1.6.3 脛神經和正中神經運動傳導速度（MCV）及感覺傳導速度（SCV） 室溫保持在23～26 ℃，患者平臥清醒狀態下電刺激脛神經和正中神經，使用肌電圖與誘發電位儀（上海諾誠，NeuroCare-C）檢測MCV和SCV［10］。脛神經MCV（刺激點腘窩、記錄點廻短展肌），脛神經SCV（刺激點足大趾，內踝），正中神經MCV（刺激點肘、記錄點姆短展肌），正中神經SCV（刺激點足中指，腕部）。

1.6.4 中醫癥狀評分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》［11］評分，包括疼痛、麻木、畏寒肢冷、乏力、遇冷加重5項，每項癥狀根據無、輕、中、重的臨床表現分為0～3分。

1.6.5 實驗室指標 采用ELISA法測定患者外周靜脈血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）水平，嚴格按照試劑使用說明進行操作。

1.6.6 安全性指標 治療前后查血、尿、便常規，肝腎功能，凝血功能及心電圖。

1.7 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件包進行數據分析。計量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組疼痛情況比較 治療前試驗組和對照組NRS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后試驗組NRS評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組和對照組治療前后NRS評分組內比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。試驗組疼痛緩解情況優于對照組，差異有統計學意義（Z=-2.547，P＜0.05，見表5）。

表4 兩組治療前后NRS評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of mean NRS scores between two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后NRS評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of mean NRS scores between two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 治療前 治療后對照組 33 3.5±1.6 2.5±2.1a試驗組 32 3.5±1.7 1.3±1.6a t值 0.216 -2.585 P值 0.887 0.012

表5 兩組疼痛緩解情況〔n（%）〕Table 5 Status of pain relief between two groups

2.2 兩組周圍神經毒性分級比較 治療前試驗組和對照組周圍神經毒性分級比較，差異無統計學意義（Z=-0.452，P＞0.05）；治療后試驗組周圍神經毒性分級低于對照組，差異有統計學意義（Z=-2.048，P＜0.05）。試驗組和對照組治療前后周圍神經毒性分級組內比較，差異有統計學意義（Z=2.390、-4.767，P＜0.05，見表 6）。

2.3 兩組脛神經和正中神經MCV及SCV比較 治療前兩組脛神經和正中神經的MCV、SCV比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后試驗組脛神經和正中神經的MCV、SCV快于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后兩組脛神經和正中神經的MCV、SCV快于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表7）。

2.4 兩組中醫癥狀評分比較 治療前兩組中醫癥狀評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后試驗組疼痛、麻木、畏寒肢冷、乏力、遇冷加重評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。試驗組和對照組治療前后疼痛、麻木、畏寒肢冷、乏力、遇冷加重評分組內比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表8）。

表6 兩組治療前后周圍神經毒性分級比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of peripheral neurotoxicity between two groups before and after treatment

表7 兩組治療前后脛神經和正中神經的MCV、SCV比較（±s，m/s）Table 7 Comparison of MCV and SCV between tibial nerve and median nerve between two groups before and after treatment

表7 兩組治療前后脛神經和正中神經的MCV、SCV比較（±s，m/s）Table 7 Comparison of MCV and SCV between tibial nerve and median nerve between two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；MCV=運動傳導速度，SCV=感覺傳導速度

組別 例數 脛神經MCV 脛神經SCV 正中神經MCV 正中神經SCV治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 33 29.89±5.61 35.05±6.05a 29.82±5.71 34.89±6.13a 34.46±3.04 49.34±4.74a 39.48±2.69 47.96±3.31a試驗組 32 30.77±4.17 39.35±5.37a 30.61±4.67 38.79±6.15a 34.12±4.04 54.02±3.74a 38.68±3.01 54.91±2.85a t值 -0.793 3.507 0.937 2.825 0.166 3.654 -0.602 6.480 P值 0.435 0.002 0.357 0.009 0.870 0.001 0.552 ＜0.001

表8 兩組治療前后中醫癥狀評分比較（±s，分）Table 8 Comparison of mean TCM symptom scores between two groups before and after treatment

表8 兩組治療前后中醫癥狀評分比較（±s，分）Table 8 Comparison of mean TCM symptom scores between two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 疼痛 麻木 畏寒肢冷 乏力 遇冷加重治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 33 2.85±0.75 1.82±0.41a 2.11±0.76 1.52±0.64a 1.74±0.52 1.73±0.54 2.23±1.11 1.53±0.78a 2.16±0.92 1.52±0.65a試驗組 32 2.91±0.81 1.10±0.78a 2.17±0.82 0.30±0.66a 1.73±0.54 1.53±0.58a 2.16±1.16 0.47±0.51a 2.18±1.05 0.64±0.64a t值 -0.390 -5.478 -0.723 -8.618 -0.291 -4.641 0.667 6.463 0.864 5.498 P值 0.698 ＜0.001 0.473 ＜0.001 0.772 ＜0.001 0.791 ＜0.001 0.801 ＜0.001

2.5 兩組TNF-α、IL-1β水平比較 治療后試驗組TNF-α、IL-1β水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表9）。

2.6 安全性指標 治療后試驗組有2例轉氨酶輕度升高，對照組有3例轉氨酶輕度升高，升高均小于參考值2倍，不屬于嚴重不良反應，其余未發現血、尿、便常規及肝腎功能、凝血功能、心電圖等方面異常，均沒有嚴重不良反應發生。

3 討論

奧沙利鉑誘導的輕中度癌性神經病理性疼痛為難治性疾病，發病機制有多種理論：離子通道學說、軸突神經病變學說、中樞神經敏化學說、神經細胞凋亡學說［5］等，均與外周神經損傷相關。中醫學認為其病因與“虛”“寒”“痹”相關，其中單一或多個因素同時致病。化療藥物在中醫學上被認為是邪毒之品，腫瘤患者素本體虛，化療藥物損傷機體正氣，更使陰陽氣血虧損，陽氣損傷則溫煦不足，氣血運行不暢，不能達于肢端四末；陰血內虛則不能充盈血脈，因此遇寒更會使營血凝滯，導致手足及肢端疼痛、麻木不仁，中醫根據其疼痛、麻木、遇冷加重、畏寒肢冷、感覺障礙等臨床表現，將其歸屬于“麻木”“不仁”“絡病”“痛痹證”等病癥的范疇，治療此病以溫陽通絡除痹為原則。《金匱要略》中記載“血痹陰陽俱虛，寸口關上微，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”，本方中黃芪、桂枝益氣溫陽以通絡，芍藥養陰緩急以止痛，生姜、大棗既可調營衛又可散風寒，多藥合用可增加血液循環、通絡除痹止痛，與此病氣血虧虛、寒凝阻滯的病機相合，全方配伍，既可益氣溫陽通絡以止痛，又可散寒通脈來祛邪。而蠟療屬于接熨法的一種，《本草綱目》云“用蠟二斤，于悉羅中熔，捏作一兜鍪，可合腦大小，搭頭致額，其病立止也”，主治關節強直冷痛，肢體風寒濕痹。現代研究發現黃芪桂枝五物湯能顯著提高奧沙利鉑損傷模型大鼠坐骨神經傳導速度［12］及減輕神經髓鞘的病理形態及超微結構的病變［13］，縮短病變持續時間，減輕疼痛過敏［14］。現代研究表明蠟療可改善血液循環，對疼痛、功能障礙和神經修復有一定的效果［15-16］。本研究將兩者結合其顯著優勢在于，蠟餅覆蓋于熨藥時，可使局部形成封閉狀態，凝固后仍可在70～80 min保持40～48 ℃，同時溫熱保溫效果良好［17］，促進經皮滲透吸收，加強有效成分持續滲入，發揮中藥的功效，使患者手足四肢得到雙重治療作用，避免口服中藥的消化道反應，達到治療疾病的目的。

表9 兩組治療后TNF-α、IL-1β水平比較（±s）Table 9 Comparison of mean TNF-α and IL-1β levels between two groups after treatment

表9 兩組治療后TNF-α、IL-1β水平比較（±s）Table 9 Comparison of mean TNF-α and IL-1β levels between two groups after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-1β=白介素1β

組別 例數 T N F-α（f m o l/m l）I L-1 β（n g/L）對照組 3 3 2.5 5±0.2 7 1.4 2±0.1 4試驗組 3 2 1.5 3±0.2 9 0.9 0±0.0 9 t值 -1 4.6 3 4 -1 8.0 3 5 P值 ＜0.0 0 1 ＜0.0 0 1

本研究結果顯示，試驗組疼痛緩解情況優于對照組、周圍神經毒性分級低于對照組，試驗組脛神經和正中神經的MCV、SCV快于對照組，與肌電圖神經傳導速度檢測能夠早期發現此病的研究結果［18］一致，試驗組疼痛、麻木、畏寒肢冷、乏力、遇冷加重評分低于對照組，TNF-α、IL-1β水平低于對照組，與神經膠質細胞活化釋放的TNF-α，IL-1β在此病發展中起著重要的作用［19］，而當神經損傷時表達明顯升高［20-21］的研究相符合，進一步肯定了此治療方法對于神經修復及各炎性因子的調節作用。

綜上所述，中藥封包聯合蠟療治療奧沙利鉑誘導的輕中度癌性神經病理性疼痛療效確切，可有效緩解疼痛，改善周圍神經毒性分級，提高脛神經和正中神經的MCV、SCV，降低中醫癥狀評分及TNF-α、IL-1β水平，且安全性良好。

作者貢獻：李明珠進行研究設計與實施、資料收集整理，撰寫論文并對文章負責；王文萍進行研究設計和指導并對文章負責；金圣博進行數據統計、論文整理與修改并對文章負責。

本文無利益沖突。