CRP、CEA及CA125表達水平與非小細胞肺癌患者行VATS術后療效及預后的相關性

李標 張有為

隨著環境的日益改變，肺癌已經成為目前全球發病率最高的惡性腫瘤。手術作為肺癌根治的首選治療方案，臨床療效顯著，但由于其具有出血量大且術后并發癥多等眾多缺點，已逐漸被創傷小恢復快的胸腔鏡技術所替代。電視輔助胸腔鏡術(VATS)是近年來逐漸發展起來的一種肺癌手術治療方法，具有高度微創、臨床療效確切等諸多優勢，得到患者和醫生的廣泛認可[1]。C反應蛋白(C reactive protein，CRP)是機體發生急性反應時，肝臟合成和分泌的一種蛋白，一般在機體發生組織損傷或病毒感染時，其血清表達水平會明顯升高，可作為機體炎癥和免疫狀態標志物之一[2]。癌胚抗原(carcino embryonic antigen，CEA)是最早用于診斷非小細胞肺癌的腫瘤標志物，是非小細胞肺癌的獨立預后因素；CEA是臨床上常用的一種非小細胞肺癌診斷標志物，也是肺癌的獨立預后影響因素之一[3]。癌抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)也是肺癌等多種惡性腫瘤的一種腫瘤標志物，研究報道肺癌患者血清中CEA、CA125表達水平顯著高于正常人(P<0.05)，且CA125也是影響肺癌患者預后的獨立因素，雖然目前尚未發現其與肺癌的組織學類型存在明顯相關性[4]。本研究觀察肺癌患者血清CRP、CEA及CA125表達水平，并探討其與患者VATS術后療效及預后的相關性，旨在為三者在肺癌診斷和治療上提供有益參考。

資料與方法

一、病例資料

選取2014年1月-2016年1月我院收治的128例肺癌 VATS 患者以及同期100例健康人為研究對象，分別將其作為研究組和對照組。根據研究組患者血清CRP、CEA及CA125表達水平的臨界值(7.85μg/L、39.02 ng/mL、49.27 U/mL)將128例患者分為低表達和高表達組各64例；其中研究組患者中男性85例，女性43例，患者年齡43～70歲，平均(52.12±3.42)歲。Ⅰ期患者72例，Ⅱ期56例，腺癌患者85例，鱗癌32例。對照組健康人男性68例，女性32例，年齡41～72歲，平均(53.41±3.56)歲。研究組患者的性別、年齡等一般資料與健康對照組相比差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，本研究獲得我院倫理委員會批準。

納入標準[5]：(1)所有患者術前高分辨CT、穿刺檢查以及切片結果均顯示為非小細胞肺癌，且符合VATS手術指征；(2)所有患者術前均無嚴重外傷史或胸部未接受過外科手術；(3)自愿簽署知情同意書并能配合隨訪者。

排除標準：(1)存在明顯VATS手術禁忌癥者；(2)患者診斷為中央型肺癌，且對肺部重要結構如肺門、主支氣管等造成侵犯者；(3)患者除患有肺癌外，還合并其他惡性病變。

患者手術后，采用電話、門診方式對患者進行隨訪，隨訪截止時間為2019年5月，隨訪時間為3～40個月，并將中位無進展生存時間(PFS)作為結局，PFS是指患者治療后至癌癥復發或死亡的時間。

二、手術方法

患者取臥位，在給予患者雙腔氣管插管和靜脈復合麻醉后，將患者患側手臂抬高并保持外展姿勢以擴寬肋間隙，然后于患者腋中線第七、八肋中間做一2cm左右切口，將胸腔鏡從切口置入后在患者胸腔內仔細探查。再于患者腋前線第四和第五肋間作一3cm的切口作為手術操作口，然后切除患者病變肺葉，并行縱隔和肺門淋巴結清除術，清除完畢后將胸腔內留置一根引流管，最后關閉縫合切口，常規關閉胸腔。

三、兩組血清CRP、CEA及CA125表達水平檢測

分別于患者和健康者就診時和體檢時抽取靜脈血5mL于肝素抗凝管中，離心20min得到分離血清后，采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)試劑盒(北京索萊寶科技有限公司)檢測所有研究對象血清CRP表達水平，上述所有操作過程均參照說明書進行；另外采用電化學發光法測定CEA及CA125表達水平。

四、統計學分析

結 果

一、兩組血清CRP、CEA及CA125表達水平比較

研究組肺癌患者術前血清CRP、CEA及CA125表達水平顯著高于健康對照組，差異具有統計學意義(P<0.001)(見表1)。

表1 兩組血清CRP、CEA及CA125表達水平比較

二、CRP、CEA及CA125表達水平與患者VATS術后療效的關系

CRP、CEA及CA125高表達組患者的術中出血量、術后置管時長及引流量、住院時長相比同指標低水平表達組均明顯增加(P<0.05)，但三種血清因子高低表達組手術時長不存在明顯差異(P>0.05)(見表2)。

三、 CRP、CEA及CA125表達水平與臨床病理參數之間關系

肺癌患者血清CRP、CEA及CA125表達水平與患者性別、年齡無關，與患者TNM分期、病理類型、以及分化程度存在顯著相關性(P均<0.05)(見表3)。

表2 CRP、CEA及CA125表達水平與患者VATS術后療效的關系

注：與相同指標高表達組相比，#P<0.05。

表3 CRP、CEA及CA125表達水平與臨床病理參數之間關系

注：與同指標相比，aP<0.05

四、預后影響因素的單因素和多因素COX回歸分析

單因素分析結果顯示臨床分期、分化程度、CRP、CEA以及CA125表達水平高低與肺癌患者預后存在顯著相關性(P<0.05)。并對單因素分析結果存在統計學差異的因素作為自變量進行COX回歸分析，結果顯示臨床分期、分化程度、CA125表達水平高低是影響肺癌患者術后預后的獨立因素(見表4)。

表4 預后影響因素的單因素和多因素COX回歸分析

五、CRP、CEA及CA125表達水平與預后的關系

不同 CRP、CEA及CA125表達水平的Kaplan-Meier生存曲線分別見圖1～3，CRP、CEA及CA125低表達組患者的中位無進展生存期分別為31.2、29.8、32.6個月，明顯高于高表達組(22.6、21.3、23.6個月)，差異均具有統計學意義(P<0.05)。

討 論

非小細胞肺癌是一種惡性程度高和死亡率均很高的肺部惡性腫瘤。目前臨床上針對非小細胞肺癌的主要治療手段包括手術切除以及放化療治療，并根據患者腫瘤類型、TNM分期等選擇最佳治療方案[6]。手術作為早期肺癌的首選治療方案，可以通過手術切除方式達到根治效果，臨床效果顯著。然而傳統開胸手術對患者造成很大創傷，增加患者痛苦且增加了很多并發癥。隨著臨床胸腔鏡技術的迅速發展，VATS在肺癌手術方面得到廣泛應用，且對于改善肺癌患者手術預后具有重大臨床意義。VATS相比開胸手術創傷小，病人承受的痛苦小，恢復速度快且術后并發癥大大減少，且臨床實踐證實VATS的臨床效果顯著，患者預后良好[7-8]。隨著人類對肺癌等惡性腫瘤的不斷深入研究了解，發現在腫瘤形成和發展過程中，腫瘤細胞會合成一系列腫瘤標志物并將其釋放入血液中。故可以將血清中腫瘤標志物水平作為腫瘤增殖、浸潤、及轉移程度的評價指標之一，其對于惡性腫瘤的診斷、治療方案的選擇以及預后評估具有重要臨床價值[9]。CRP屬于肝細胞合成和分泌的一種急性時相反應蛋白，其在正常健康人群中幾乎不表達，但機體發生感染或者急性創傷，血清中CRP其表達水平存在顯著高表達，且相關治療藥物對其表達水平產生的干擾較小，近來研究證實肺癌患者中血清CRP表達水平相比健康正常人體顯著升高(P<0.05)，可以作為惡性腫瘤診斷和預后判斷的一種標志物[10]。CEA是一種由肽鏈和糖鏈組成的酸性糖蛋白，也屬于一種常見非特異性腫瘤相關抗原，主要表達于胃腸道、泌尿道以及呼吸道等空腔臟器[3]。Yang W等[11]研究結果表明CEA在肺癌患者血清中高表達，特別是在肺腺癌患者中呈高表達陽性率，且其與腫瘤復發存在顯著相關性。CA125屬于一類腫瘤糖類抗原，其在正常人群血清中的表達水平很低，當機體發生惡性腫瘤或者出現組織惡變時會導致CA125大量釋放入血，導致其在血清中呈現高表達[12]。南陽光[13]和龔玉芳等[14]研究均證實CA125是肺癌診斷和預后評估的重要腫瘤標志物之一。本文通過對比研究非小細胞肺癌患者以及健康人的血清腫瘤相關標志物水平，研究結果顯示研究組肺癌患者術前血清CRP、CEA及CA125表達水平顯著高于健康對照組，差異具有統計學意義(P<0.001)，與前人研究結果相一致。

圖1 肺癌患者不同血清CEA表達水平的生存狀況分析(中位PFS)

圖2 肺癌患者不同血清CRP表達水平的生存狀況分析(中位PFS)

圖3 肺癌患者不同血清CA125表達水平的生存狀況分析(中位PFS)

本文研究結果顯示肺癌患者血清CRP、CEA及CA125表達水平與患者性別、年齡無關，與患者TNM分期、病理類型、以及分化程度存在顯著相關性(P均<0.05)；單因素分析結果顯示臨床分期、分化程度、CRP、CEA以及CA125表達水平高低與肺癌患者預后存在顯著相關性(P<0.05)。并對單因素分析結果存在統計學差異的因素作為自變量進行COX回歸分析，結果顯示臨床分期、分化程度、CA125表達水平高低是影響肺癌患者術后預后的獨立因素。另外本文通過探討 CRP、CEA以及CA125血清表達水平與肺癌患者VATS 術后療效以及預后的相關性，發現CRP、CEA及CA125高表達組患者的術中出血量、術后置管時長及引流量、住院時長，相比同指標低水平表達組均明顯增加(P<0.05)，但三種血清因子高低表達組手術時長不存在明顯差異(P>0.05)。且CRP、CEA及CA125低表達組患者的中位無進展生存期分別為31.2、29.8、32.6個月，明顯高于高表達組(22.6、21.3、23.6個月)，差異均具有統計學意義(P<0.05)。吳劼等[15]通過研究發現與血清中CRP以及降鈣素原呈高水平表達的非小細胞肺癌患者與CRP低水平表達患者的VATS術中出血量、置管時間和住院時間等臨床療效指標均存在顯著差異，且低表達水平者臨床療效更加顯著(P<0.05)，進一步佐證本文研究結果及結論。房德芳等[16]研究結果顯示血清CRP呈低水平的肺癌患者VATS的中位PFS(30.00個月)顯著高于高水平患者(22.00個月)，且差異有顯著性(P<0.001)。孟菁菁等[17]研究發現肺腺癌患者血清中CEA、CA125表達水平顯著高于肺鱗癌患者(P<0.05)，且生存分析顯示高低水平患者中位PFS存在顯著性差異(P<0.005)，與本文研究結果一致。

綜上所述，肺癌患者血清中 CRP 、CEA及CA125表達水平與VATS 療效和預后存在顯著相關性，CRP 、CEA及CA125呈低水平表達患者的中位生存期相比高水平表達患者顯著延長。