靜脈注射蔗糖鐵聯(lián)合重組人促紅細(xì)胞生成素 在血液透析貧血患者中的臨床療效及安全性

楊玉如，蔣衛(wèi)杰*

（上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院血透室，上海 200435）

腎性貧血是慢性腎臟病最常見的并發(fā)癥之一，隨著腎功能的減退，貧血的發(fā)生率逐漸升高，貧血程度也逐漸加重。據(jù)統(tǒng)計(jì)約50%的CKD患者合并貧血，約有一半的新透析患者在透析前未進(jìn)行貧血糾正，且已經(jīng)接受透析治療的另一半，也存在許多患者不達(dá)標(biāo)、重視程度低、治療依從性差等問題[1]。長(zhǎng)期的貧血可導(dǎo)致心腦血管、神經(jīng)等多系統(tǒng)損害，且經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)貧血是心腦血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。其中心血管疾病又是CKD患者死亡的首要原因。所以及時(shí)糾正貧血可顯著降低相關(guān)疾病的發(fā)病率及患者的病死率，改善患者預(yù)后，提高生存質(zhì)量[3]。本研究對(duì)46例血透貧血患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，主要探討靜脈注射蔗糖鐵聯(lián)合rHuEPO的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《腎性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2018年修訂版）》中的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[4]，且年齡≥18周歲，相同透析方式，透析頻率為3次/周，每次4小時(shí)，透析病情穩(wěn)定≥4周，Hb＜100g/L，無(wú)鐵劑應(yīng)用史≥4周，查鐵指標(biāo)鐵蛋白（SF）≤200ug/L或（和）轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）≤20%。經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，且患者及其家屬對(duì)本次研究?jī)?nèi)容了解并知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：有急、慢性失血者；鐵劑過(guò)敏者；擇期手術(shù)者；近期有輸血史及鐵劑應(yīng)用者；有血液系統(tǒng)疾病者；惡性腫瘤者；嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者；嚴(yán)重心、肝、肺功能不全者；急、慢性感染者；嚴(yán)重精神疾病者；依從性差，不能配合治療及隨訪者。

1.2 一般資料

本次研究回顧性選取在2018年03月到2020年03月期間，在我院血液透析中心接受維持性血液透析治療的貧血患者共46例，隨機(jī)分為兩組，每組23例患者。其中，對(duì)照組患者中有男性13例，女性10例，年齡范圍在32-68歲，平均年齡（46.45±4.30）歲，包括8例慢性腎小球腎炎、8例糖尿病腎病、6例高血壓腎病、1例其他腎病。觀察組患者中男性15例，女性8例，年齡范圍在35-68歲，平均年齡（45.16±4.25）歲，包括10例慢性腎小球腎炎、7例糖尿病腎病、6例高血壓腎病。兩組患者的基礎(chǔ)資料對(duì)比無(wú)差異，P＞0.05，具有可比性。

1.3 方法

兩組患者均繼續(xù)行規(guī)律的血液透析治療，適當(dāng)補(bǔ)充葉酸或維生素B12，并透析結(jié)束時(shí)予靜脈注射rHuEPO（起始時(shí)每周100～150U/kg），分2～3次或者一次10000U/周，本研究采用后者，使用重組人促紅素注射液（商品名：益比奧），10000U/支，由沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)。復(fù)查Hb1次/月，若增加Hb在10～20g/L者，繼續(xù)原治療方案；若增加Hb＞20g/L者，劑量減少25%；若增加Hb＜10g/L者，每周增加60U/kg，分3次或者每2周3次，10000U/次，本研究采用后者。Hb目標(biāo)值≥115g/L，但不超過(guò)130g/L。當(dāng)Hb接近130g/L時(shí)可暫停給藥,直至Hb開始下降時(shí)，將rHuEPO劑量減少25%后繼續(xù)治療。對(duì)照組予口服鐵劑，本研究予琥珀酸亞鐵（商品名：速力菲），100mg/片，南京金陵制藥廠生產(chǎn)，2片/次，2次/天，餐前1小時(shí)或者餐后2小時(shí)；觀察組透析時(shí)予加用蔗糖鐵注射液（商品名：森鐵能），山西普德藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，100mg/支。使用方法是將100mg的蔗糖鐵加入100ml的生理鹽水中，首次先予小劑量的鐵（一般20mg）靜滴做過(guò)敏試驗(yàn)，觀察60min后，無(wú)不適反應(yīng)，繼續(xù)靜脈滴注，前4周2次/周，隨后1次/周，10次為一個(gè)療程，療程結(jié)束一周后復(fù)查鐵狀態(tài)，達(dá)標(biāo)后，維持治療可1次/2周，若未達(dá)標(biāo)，可再用一個(gè)療程 。兩組患者均每7周復(fù)查鐵狀況，目標(biāo)值：20%＜TSAT＜50%且200ug＜SF＜500ug[4]。

1.4 觀察指標(biāo)

a.治療前、治療14周后均采集患者外周靜脈血，測(cè)定比較兩組患者的Hb、SF及TSAT水平；b.觀察治療過(guò)程中頭痛、胸悶、惡心、腹脹、便秘的發(fā)生情況，比較不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究所得數(shù)據(jù)均使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，其中計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，用(±s)表示；計(jì)數(shù)資料行x2卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，用n（%）表示。P＜0.05，表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反之則不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

a．治療前，兩組患者的Hb、SF及TSAT水平比較，P＞0.05，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)組間差別；治療14周后，觀察組Hb、SF及TSAT的值均高于對(duì)照組，且P＜0.05，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。b.觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表1 兩組患者治療前、后貧血相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者治療前、后貧血相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：Hb 血紅蛋白； SF 鐵蛋白; TSAT 轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。

組別 例數(shù) Hb （g/L) SF(ug/L) TSAT(%)治療前 治療14周 治療前 治療14周 治療前 治療14周對(duì)照組 23 79.10±10.11 98.11±10.12 99.40±24.10 198.78±34.10 16.43±4.10 20.42±4.20觀察組 23 78.02±11.09 114.25±10.02 98.65±25.10 410.12±36.00 17.52±4.90 39.42±5.10 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 兩組患者?不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[例（%）]

3 討 論

腎性貧血在血液透析患者中的發(fā)病率高，且誘因多、機(jī)制復(fù)雜，如EPO生成相對(duì)或者絕對(duì)不足、紅細(xì)胞壽命縮短或者發(fā)育成熟障礙、微炎癥狀態(tài)、透析充分性低、尿毒癥毒素的影響導(dǎo)致骨髓等造血環(huán)境的改變、透析過(guò)程的慢性失血等消耗、消化功能減退導(dǎo)致鐵的吸收障礙等均可導(dǎo)致，其中鐵缺乏及EPO不足是主要病因[5]。鐵離子是Hb分子重要組成部分,在維持 Hb 正常結(jié)構(gòu)、生理功能中具有重要作用[6]。目前主要補(bǔ)鐵途經(jīng)是通過(guò)口服和靜脈，其中口服鐵劑吸收后，部分與血漿中的鐵蛋白結(jié)合，在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)儲(chǔ)存，成為儲(chǔ)存鐵，部分與血漿中的轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，運(yùn)送到骨髓中參與造血，用藥方便,可補(bǔ)充機(jī)體缺失鐵,改善貧血癥狀, 對(duì)非透析患者和腹膜透析患者，可首選。但血透患者缺鐵狀態(tài)更為嚴(yán)重，口服藥物的整體效果與臨床預(yù)期存在一定差距。蔗糖鐵注射液屬于一種多核氫氧化鐵 ( III )- 蔗糖復(fù)合物溶液,分子量為34～60 kDa,非共價(jià)結(jié)合蔗糖分子包圍多核氫氧化鐵核心表面,能提高藥物分子穩(wěn)定性,且在血液透析中不易被清除，鐵離子在特定生理?xiàng)l件下才會(huì)被釋放,有效提高藥物的利用率。同時(shí)蔗糖鐵注射液進(jìn)入血液后，可形成鐵-碳水化合物與血漿結(jié)合后直接進(jìn)入網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，與鐵蛋白結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存或經(jīng)轉(zhuǎn)鐵蛋白輸送迅至幼紅細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，促進(jìn)Hb的合成。同時(shí)通過(guò)注射外源性EPO可直接提高其機(jī)體內(nèi)水平。故臨床將兩種藥物聯(lián)合使用，可有效改善患者貧血癥狀[7]。且本次回顧性對(duì)46例患者的臨床資料對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)靜脈補(bǔ)鐵的效果較好，且可有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，尤其消化道不良反應(yīng)，值得臨床推廣，這與國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)的研究結(jié)論是一致的[8]。

同時(shí)近年來(lái)，新型口服抗腎性貧血藥-低氧誘導(dǎo)因子脯胺酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）已經(jīng)問世，如羅沙司他，可通過(guò)多個(gè)途經(jīng)改善CKD的腎性貧血，首先，它可通過(guò)抑制HIF降解，激活HIF通路，促進(jìn)內(nèi)源性生理濃度EPO生成，升高其血清的水平，從而促進(jìn)紅細(xì)胞的分化成熟；其次，可減少補(bǔ)體的沉積，降低炎癥介質(zhì)對(duì)腎間質(zhì)的損傷，有助于改善腎臟功能障礙和組織損傷，具有全身抗炎特性；再者，炎癥狀態(tài)可刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生鐵調(diào)素，其作用于表達(dá)在網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，使之內(nèi)化，從而使鐵不能被釋放出來(lái)被利用，但HIF-PHI可以降低鐵調(diào)素水平，讓膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞充分表達(dá)，釋放出鐵被機(jī)體利用，同時(shí)還可以上調(diào)多個(gè)鐵代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因的表達(dá)，增加鐵的吸收和利用。從而升高血清Hb水平，且甚至無(wú)需靜脈補(bǔ)鐵，療效不受炎癥狀態(tài)的影響，耐受性好，無(wú)血壓升高等風(fēng)險(xiǎn)[9][10]，期待臨床推廣。