氯吡格雷聯合依達拉奉注射液治療急性腦梗死療效及安全性的Meta分析

石韻宜 丁少波 韓偉超

(東莞市人民醫院藥學部，廣東 東莞 523000)

急性腦梗死(ACI)又稱為急性缺血性、缺血性腦卒中，而中醫理論則稱為“中風”。在臨床上，ACI是一種具有高發病率、高致殘率及高致死率等特點的腦血管疾病〔1，2〕。ACI的發病機制較為復雜，由諸多因素，其中包括動脈粥樣硬化、血栓的形成或栓塞等引起的腦內供血障礙，導致腦組織缺氧、缺血而出現軟化、壞死等狀況，進一步使腦內相應的神經組織損傷，形成梗死灶的腦血管疾病〔3〕。在我國，人們患ACI的風險也是隨著年齡的增長而增加〔4～6〕，同時伴有不同程度的并發癥，這不僅嚴重地影響著我國中老年人的身心健康和日常活動能力(ADL)，而且會給家庭與社會帶來沉重的負擔〔7〕。

目前，臨床上治療ACI的常規基礎的方法主要是降低血液黏度、抗血小板凝集、改善腦內血液循環、維持水電解質平衡、控制血壓血糖、神經保護劑及調節血脂等。氯吡格雷是一種噻吩吡啶類衍生物〔8〕，新型的抗血小板聚集抑制劑，可以通過選擇性阻斷二磷酸腺苷(ADP)受體而發揮抑制血小板的凝集作用〔9〕。依達拉奉是一種新型羥自由基清除劑〔10〕，主要通過清除體內氧自由基，在一定程度上具有治療和緩解組織器官缺血再灌注損傷的作用〔11〕，進而改善ACI所致的神經功能損傷。近年來，大量臨床研究〔12～14〕表明，氯吡格雷聯合依達拉奉注射液治療ACI，提高臨床療效，同時也降低服藥后產生的不良反應。本文系統性評價氯吡格雷聯合依達拉奉注射液治療ACI的療效與安全性及該療法對神經功能損傷及患者預后日常活動的影響。

1 資料與方法

1.1文獻納入標準和排除標準

1.1.1納入標準 (1)研究類型：試驗設計為隨機臨床對照試驗(RCTs)；(2)語種：中文或英文；(3)研究對象：①均符合《中國缺血性腦卒中診治指南2010》〔15〕或者《各類腦血管病診斷要點》〔16〕對ACI的診斷標準，年齡、性別不限；②頭顱經過臨床CT 或磁共振成像(MRI)掃描確診為腦梗死；③無嚴重的心、肝、腎等臟器功能不全；④無惡性腫瘤、嚴重高血壓及糖尿病等疾病；⑤多種藥物過敏者；⑦患癡呆、精神和意識障礙者⑥患者及其家屬均知情同意并簽署了知情同意書；(4)干預措施：對照組為在常規治療基礎上單獨采用氯吡格雷，試驗組為在常規治療基礎上氯吡格雷聯合依達拉奉注射液治療ACI；(5)結局指標：以總有效率、神經功能損傷評分美國國立衛生院腦卒中量表(NIHSS)、ADL評分〔17〕、藥物不良反應為主要療效結局指標。

1.1.2排除標準 (1)非隨機對照試驗和臨床設計不嚴謹；(2)重復發表的文獻；(3)試驗組給予除氯吡格雷和依達拉奉之外的其他藥物；(4)無法提取數據或文獻數據有誤；(5)論文、綜述、動物實驗或基礎研究；(6)診斷及療效判定標準不規范等設計不好的臨床報道。

1.2文獻檢索 計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據(CBM)、萬方、PubMed，EMBase，ClinicalTrials，Cochrane 圖書館，檢索時限為各數據庫建庫起至2019年2月。英文檢索詞為：“Clopidogrel”，“Edaravone”，“Stroke”，“ACI”，“Randomized controlled trial”；中文檢索詞為：“氯吡格雷”、“依達拉奉”、“中風”“急性腦梗死”、“隨機對照試驗”。

1.3文獻篩選與資料提取 對納入的RCTs進行篩選與資料查閱時，由兩位評價者獨立對研究的標題與摘要進行瀏覽，共同商議出文獻的納入與排除的標準后提取文獻數據，然后進行交叉討論核對，若遇分歧則參考第三評價者的意見。提取文獻中的信息，包括：第一作者、發表年份、樣本量、年齡、性別、干預措施、療程、結局指標及不良反應事件等內容。

1.4質量評價 對納入的研究進行質量評價是采用Cochrane系統評價員手冊推薦的“偏倚風險評估”標準，主要包括以下7大方面：(1)是否采用隨機序列分組；(2)是否隱藏分配方式；3)對受試者和研究者是否使用盲法；4)是否對研究結局評價者實行盲法；5)研究是否有患者失訪或退出；6)結局指標是否具有完整性；7)其他偏倚。評價者需要對上述幾個方面，分別以“低風險”、“未知風險”、“高風險”一一進行判斷。

1.5統計學方法 采用Cochrane 協作網提供的Review Manager5.3統計軟件進行Meta分析。應用χ2檢驗對納入研究的文獻進行異質性檢驗，當各個研究間有異質性(P>0.10、I2≤50%)時，則分析應用固定效應模型；當各個研究間無異質性(P<0.10、I2>50%)時，則采用隨機效應模型分析。研究結局指標若為二分類變量資料，則以比值比(OR)表示；若為連續型變量資料，則以均數差(MD)或標準化均數差(SMD)表示，效應量均以95%可信區間(CI)表示。對納入研究的發表偏倚進行分析時，可采用Review Manager5.3統計軟件提供的森林圖和漏斗圖。若臨床試驗研究中的數據不完整或來源未知，則進行描述性分析。

2 結 果

2.1文獻檢索結果和納入研究基本信息 初步檢索出文獻320篇，采用NoteExpress軟件去除重復文獻后得到121篇研究；通過閱讀各個RCTs的標題和摘要，按評價者制定的納入與排除標準來篩選，剔除不符合的文獻49篇，其中包括：出血性腦卒中、題目與內容不相符、動物實驗、添加其他研究藥物、論文及綜述等，得到相關文獻72篇；閱讀各個臨床研究的全文后，排除質量較低的文章、結局指標與總例數出現不一致數值及非RCTs等(n=27)，最終納入16篇〔12～14，18～30〕RCT文獻進行Meta分析，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2納入研究質量評價 納入的16項研究〔12～14，18～30〕中均提及有采用隨機序列方法，有一項臨床研究〔18〕采用隨機雙盲法分組，其中有7項研究〔12，19～21，23，25，26〕采用隨機數字表法分析，但所有研究均未提及分配隱藏，研究者、受試者和評價者盲法也均未說明，全部研究出現無患者退出或失訪的情況。納入研究偏倚風險見圖2、圖3。

圖1 文獻檢索流程

2.3臨床療效評價

2.3.1總有效率所有研究〔12～14，18～30〕均報道了總有效率。在常規治療基礎上，以氯吡格雷聯用依達拉奉注射液治療ACI為試驗組，患者共計822例；以單用氯吡格雷治療為對照組，受試者共816例。通過異質性檢驗結果(P=1.00，I2=0%)可知，采用固定效應模型進行合并分析，各研究間無明顯異質性，見圖4。Meta分析結果顯示，在常規治療基礎上，聯用依達拉奉注射液能顯著提高ACI臨床總有效率，差異有統計學意義〔OR=4.64，95%CI(3.36～6.41)，P<0.000 01〕。

2.3.2NIHSS 16項研究〔12～14，18～30〕報道了ACI患者經臨床藥物治療后的神經功能缺損變化情況，接受氯吡格雷聯合依達拉奉治療的患者有812例，單服氯吡格雷組有806例。各研究之間經異質性檢驗得I2=92%，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，在常規治療ACI的基礎上，與單服氯吡格雷治療相比，應用氯吡格雷聯合依達拉奉注射液療法能明顯改善神經功能缺損情況，差異有統計學意義〔SMD=-2.19，95%CI(-2.64～-1.73)，P<0.000 01〕，見圖5。

2.3.3ADL 在所有納入的研究中，3項研究〔12，19，23〕報道了治療后ACI患者的ADL評分，各研究間存在異質性(P=0.006，I2=81%)，用隨機效應模型分析。3項研究〔14，20，22〕報道了ADL評分中采用Barthel指數反映ADL，異質性檢驗結果(P=0.90，I2=0%)，用固定效應模型分析。分析患者治療前后ADL評分和Barthel指數，均能評定其ADL。Meta分析結果顯示，在常規治療基礎上，氯吡格雷聯合依達拉奉注射液能顯著提高患者的ADL評分〔SMD=2.36，95%CI(1.69～3.03)，P<0.000 01〕及Barthel指數〔SMD=0.89，95%CI(0.62～1.16)，P<0.000 01〕，見圖6、圖7。

表1 納入研究基本信息

T：試驗組；C：對照組；常規基礎治療給予抗血小板聚集、維持水電解質平衡、控制血壓血糖、改善循環、神經保護劑及調節血脂等對癥治療；NA：未提及；1)總有效率；2)神經功能損傷評分；3)ADL評分；4)Barthel指數

圖2 偏倚風險條形圖

圖3 偏倚風險圖

圖4 兩組臨床總有效率的Meta分析森林圖

圖5 兩組NIHSS評分的Meta分析森林圖

圖6 兩組ADL評分的Meta分析森林圖

圖7 兩組Barthel 指數的Meta分析森林圖

2.4不良反應分析 在納入的16篇研究中，有9項〔12～14，18，20，22，23，27，30〕報道ACI患者經治療后的安全性情況。其中7項研究〔12～14，22，23，27，30〕報道未出現嚴重的不良反應，均未經特殊處理或停藥后自行緩解。李娟等〔18〕報道，試驗組和對照組均發生有牙齦出血的不良反應，兩組治療后比較差異無統計學意義。蔣東波等〔20〕報道，兩組均出現惡心嘔吐的現象，試驗組有1例的丙氨酸氨基轉移酶升高，但差異無統計學意義。

2.5發表偏倚 采用Review Manager5.3統計軟件，對氯吡格雷聯合依達拉奉注射液治療ACI的總有效率繪制的漏斗圖進行偏倚分析，橫坐標為總有效率的OR值，縱坐標為SE(log〔OR〕)，見圖8。

圖8 兩組患者總有效率的漏斗圖

漏斗圖顯示，所有散點在95%CI內的頂部和中部，主觀分析圖形兩側基本對稱，表明本研究納入的文獻無明顯發表偏倚的情況。

3 討 論

ACI是臨床上常見的腦血管疾病，主要是腦部血液循環障礙或供應不足，使腦內缺血缺氧，引起動脈主干或皮質支動脈粥樣硬化〔31〕、血管壁增厚、顱內動脈管腔變狹窄〔32〕、閉塞及血栓的形成，從而導致局部腦組織壞死。Lee等〔33〕研究表明，腦內氧自由基的增多是造成ACI神經功能損傷的原因之一。主要是由于腦內血液再灌流障礙，出現嚴重的缺血性腦水腫等病癥，使腦部產生大量的氧自由基，影響著腦部的溶栓與凝血系統，從而加劇腦組織中神經細胞損傷。因此，在臨床上早期治療ACI的研究主要是兩大方向：抗血小板凝集與清除腦內自由基。

目前，氯吡格雷是ACI防治最廣泛的抗血小板藥物，同時也是國內外心腦血管病二級預防指南推薦使用的一線藥物〔34〕。氯吡格雷是一種前體藥，通過體內肝臟代謝后生成氯吡格雷硫醇衍生物〔35〕，進而與血小板表面P2Y12受體不可逆的結合形成的二硫鍵，能選擇性地阻斷ADP受體，從而阻止抗血小板聚集級聯反應的發生〔36〕。李檢生等〔37〕報道一種新型自由基清除劑——依達拉奉，屬于吡唑啉酮類化合物，能有效地降低氧化應激效應，對腦內自由基增多、脂質過氧化及腦細胞(血管內皮細胞、神經細胞)的過氧化均有抑制作用；同時能減輕缺血性腦水腫和腦組織的損傷，對腦細胞的神經功能起保護作用。NIHSS評分是國內外用于評定神經功能方面的損傷情況的標準〔38〕。Meta分析結果提示氯吡格雷聯合依達拉奉注射液能有效地改善患者的神經功能損傷的情況。本研究發現，各個隨機對照試驗對神經功能損傷的評分標準均不同，因此，NIHSS評分的森林圖出現明顯的異質性。在康復醫學中，ADL的評定是反映患者接受治療后在家庭或者社會的基本活動能力。ADL評定提出至今已出現了大量的評定方法，常用的標準化的ADL評定方法有Barthel指數、Katz指數、PULSES、修訂的Kenny自理評定等。由于部分研究〔12，19，23〕報道ADL評定分析時，不明確指出是采用哪種指數來反映ADL，因此，ADL評定的Meta結果中出現明顯的異質性。有部分研究〔14，20，22〕已明確指出采用的是Barthel指數表示〔39〕。Meta分析結果表明，在常規治療基礎上，氯吡格雷聯合依達拉奉注射液組的患者比單用氯吡格雷組的患者恢復ADL更明顯。在安全性分析方面，初步判定氯吡格雷聯合依達拉奉注射液治療ACI的安全性較好。本研究結果說明，在常規治療基礎上，氯吡格雷聯合依達拉奉注射液治療急性腦梗死，提高臨床療效且安全性好，同時改善神經功能損傷狀態，明顯恢復基本生活能力。

本次研究共納入的16項研究都是按照評價者制定的納入和排除標準篩選而來。采用Cochrane手冊提供的風險評價表對納入的研究進行分析，采用Review Manager5.3統計軟件繪制的漏斗圖對文獻的發表偏倚進行評價，但納入的研究中的仍然存在局限性：1)納入的研究均是中文；2)所有隨機對照試驗中只有一項研究〔18〕提及盲法，7項研究〔12，19～21，23，25，26〕采用隨機數字表法分組，但大多數研究未描述是否分配隱藏，研究者、受試者和評價者也未提及設盲，可能存在選擇偏倚；3)研究試驗中試驗組和對照組的總例數及男女例數不同，可能存在報告偏倚；4)納入的文獻中只有9項對研究藥物的安全性進行分析。筆者建議報道臨床相關藥物的對照試驗需參考國內外高質量的研究設計，盡量對患者采取隨機對照和分配隱藏分組，實施雙盲等方法，從而降低方法學異質性與報告偏倚對循證醫學研究質量造成的影響。