人腦血氧水平依賴信號有源仿真和成像

李洪宇，賈春濤，陳 迢，邱建峰*

[1.山東科技大學(xué)海洋科學(xué)與工程學(xué)院，山東 青島 266590；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心，山東 泰安 271016]

近年來，血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BOLD)功能磁共振成像 (functional MRI, fMRI)逐漸成為研究熱點，其原理在于血液中的去氧血紅蛋白(deoxyhemoglobin, dHb)為順磁性物質(zhì)，可引起磁場中質(zhì)子自旋去相位，縮短橫向磁化弛豫時間(T2)[1]；局部dHb含量減少時，T2縮短效應(yīng)減弱，MR信號增強，R2*值降低，反之，隨dHb含量增加，R2*值逐漸升高[1]。因此，利用dHb作為內(nèi)源性對比劑間接反映局部組織氧分壓水平，BOLD MRI可對組織血氧水平進(jìn)行評價[2]。fMRI主要基于BOLD理論觀察人腦神經(jīng)生理活動，由于BOLD信號變化幅度小(在T2*圖像上的變化幅度約為1%～3%)[3]、變化時間短(信號峰值出現(xiàn)在刺激后5～8 s)[4]，易受噪聲干擾，要求MR儀具有足夠的時間分辨率和信號靈敏度(或信號檢出率)。目前動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling, ASL)和靜息態(tài)fMRI已被證明可用于影像學(xué)神經(jīng)藥理學(xué)研究[5]。MR設(shè)備自身場強、梯度、序列設(shè)計和數(shù)據(jù)處理協(xié)議均可影響B(tài)OLD信號檢出；同時，受檢者呼吸、心跳及頭動等也會影響B(tài)OLD信號，使其重復(fù)性低[6]。因此，fMRI質(zhì)量控制變得極其重要。定量判定MR系統(tǒng)對BOLD信號的時間和空間檢出率是進(jìn)行后續(xù)fMRI分析的前提。本文針對此問題設(shè)計了一種利用電流的變化模擬BOLD信號的電路，探討B(tài)OLD MRI質(zhì)量控制要求，并初步分析結(jié)果。

1 設(shè)計與方法

BOLD信號在T2*WI上變化幅度約為1%～3%[3]，BOLD信號峰值出現(xiàn)在刺激5～8 s后[4]，再以幾乎同樣時間回到基線水平。基于此，采用預(yù)留程序下載口且電流值在20～220 mA之間可調(diào)、頻率在1 s-1～1 ms-1之間可調(diào)的設(shè)計思路來真實有效地模擬BOLD信號。

以AT89C51單片機作為控制核心，包括220 V交流轉(zhuǎn)5 V直流模塊、5 V穩(wěn)壓模塊、程序下載模塊、微控制單元(microcontroller unit， MCU)模塊及電流輸出模塊5部分，電路示意圖見圖1。

圖1 電路示意圖

圖2 電路實物圖 A.電路板； B.測試時電路板連接示波器

其中220 V交流電轉(zhuǎn)5 V直流電模塊與5 V穩(wěn)壓模塊配合使用，變壓器T1實現(xiàn)220 V轉(zhuǎn)5 V交流，經(jīng)全橋整流D1輸出1個5 V直流電，穩(wěn)壓模塊采用LM7805芯片，輸出穩(wěn)定的5 V直流電；程序下載模塊采用普通USB 2.0串口與AT89C51單片機進(jìn)行通訊，CH340G芯片將USB信號轉(zhuǎn)化為晶體管-晶體管邏輯電平(transistor-transistor logic， TTL)，實現(xiàn)與單片機的讀/寫口(RXD/TXD)進(jìn)行通訊；MCU模塊為電路設(shè)計的核心，采用一塊AT89C51單片機作為主控芯片，結(jié)合電源組、晶振組及復(fù)位組構(gòu)成最小系統(tǒng)，通過程序的燒寫實現(xiàn)不同占空比的脈沖寬度調(diào)制波(pulse width modulation wave， PWM)輸出；電流輸出模塊由11個不同阻值(圖1)的電阻并聯(lián)組成，每個電阻串聯(lián)1個自鎖開關(guān)，通過自鎖開關(guān)的通斷實現(xiàn)20～220 mA不同幅值的PWM輸出。MCU模塊與電流輸出模塊共同實現(xiàn)不同頻率、不同幅值的PWM輸出。

MR儀場強為1.5 T或3 T，根據(jù)法拉第電磁感應(yīng)定律，實際使用過程中會產(chǎn)生非常大的干擾和噪聲。為避免過大噪聲對單片機的工作產(chǎn)生干擾甚至損害單片機，單獨設(shè)計了電流輸出模塊，通過單片機控制電流輸出模塊中晶體三極管的快速通斷而最終輸出矩形波，實現(xiàn)噪聲與單片機的隔離，保證單片機工作的可靠性。

考慮到現(xiàn)場測試條件，設(shè)計了220 V交流轉(zhuǎn)5 V直流模塊以及5 V穩(wěn)壓模塊，利用普通市電插頭即可工作，不存在直流電源因工作時間過長所致電壓衰減。電流模塊設(shè)計了自鎖開關(guān)，可供操作人員隨時調(diào)節(jié)電流幅值，模擬刺激信號強度。電路實物見圖2。

電路工作流程如下：完成程序下載后，單片機上電，以AT89C51單片機作為MCU，通過編程實現(xiàn)矩形波輸出，后者作為控制信號來控制晶體管通斷，最終實現(xiàn)模擬BOLD信號的矩形波輸出。工作流程見圖3。

電路延伸4條金屬銅線埋置于凝膠圓筒中。通電后，金屬銅線電流引起附近凝膠區(qū)域的磁場均勻性改變，導(dǎo)致MR T2*WI灰度差，通過調(diào)整電流實現(xiàn)3%左右的灰度差值，從而仿真人腦BOLD信號。

2 結(jié)果

對周期為12 ms和4 s的模擬信號進(jìn)行測試，針對不同電流值(20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220 mA)分別在3臺不同型號和場強MR儀(GE Signa HD 1.5 T、Siemens Verio 3.0 T和Siemens Skyra 3.0 T)上進(jìn)行場圖掃描和fMR掃描，在掃描的同時用示波器記錄波形。采用單次激發(fā)平面回波成像(echo planar imaging, EPI)進(jìn)行fMR掃描,參數(shù)：TR 2 000 ms，TE 30 ms；Flip Angle 90°；層數(shù)10，層厚 4 mm，層間隔1 mm，間隔掃描，F(xiàn)OV 224 mm×224 mm，矩陣64×64，掃描100次。

圖3 工作流程圖

刺激開始時對應(yīng)矩形波電流的零電流段(圖4A)，此時電路中無電流，未改變銅線附近凝膠區(qū)域磁場的均勻性。刺激開始后對應(yīng)矩形波電流的高電流段(圖4B)，電流引起銅線附近凝膠區(qū)域磁場變化，導(dǎo)致MR T2*WI灰度差，通過上述2個過程實現(xiàn)模擬人腦BOLD信號。

示波器波形見圖4，掃描過程中的波形見圖4B。雖然噪聲較大，但電路可保證模擬人腦BOLD信號的矩形波穩(wěn)定輸入，且3臺不同型號、不同場強的MR儀測試均有穩(wěn)定的矩形波輸入，掃描期間調(diào)整示波器放大波形(圖4C)，多數(shù)噪聲波形的尖銳部分未超過基態(tài)與激活態(tài)的間距，偶見尖銳波超過二者范圍，后續(xù)數(shù)據(jù)處理過程中濾去噪聲，即可檢測腦MRI質(zhì)量和檢出率。通過示波器監(jiān)測，可實時觀測頻激發(fā)和梯度切換在兩對線圈內(nèi)產(chǎn)生的刺激電流及感應(yīng)電流。未通電狀態(tài)下，場圖掃描結(jié)果(圖5)顯示四個導(dǎo)線之間存在一個信號均勻且平均T1時間明顯低于外圍的區(qū)域，而其外圍區(qū)域信號亦甚均勻。

提取體模中間層面9個ROI內(nèi)100次平均信號值，得到時間-信號強度曲線(圖6)，可見不同ROI基態(tài)及刺激幅度區(qū)別明顯，但波形高度一致；且9個ROI均可見4個完整信號波形，檢出率一致。

3 討論

BOLD信號隨神經(jīng)信號而產(chǎn)生，MRI主要探測來自氫離子的信號。刺激開始時，神經(jīng)電活動增加，耗氧量加大，導(dǎo)致dHb含量增加。dHb是順磁物質(zhì)，其作用是破壞氫質(zhì)子周圍的磁穩(wěn)定壞境，使T2*衰減時間縮短[7]，MR信號降低，對應(yīng)矩形波電流的零電流段。刺激開始后，為補償耗氧量，血流量會過度增加[8-9]，使血管中的氧含量大于消耗氧量，氧過剩造成dHb含量相對于氧合血紅蛋白含量減小，T2*衰減時間延長，MR信號在5～8 s后增大，再以幾乎同樣時間回到基線水平，對應(yīng)矩形波電流的高電流段。通過上述過程，可實現(xiàn)模擬人腦BOLD信號。

圖4 示波器波形 A.掃描前； B.掃描過程中； C.掃描過程中調(diào)整示波器幅值時

圖5 場圖掃描結(jié)果 A.體模中心層面T1 mapping圖； B.體模中心層面T2 star mapping圖； C.體模中心層面T2 mapping圖； D～F.分別為A～C圖中框選激活區(qū)的放大圖像

圖6 20 mA下不同ROI的時間-信號強度曲線

本文設(shè)計了一種模擬人腦BOLD信號的電路，反復(fù)測試3臺不同型號和場強的MR儀，可見不同ROI基態(tài)及刺激幅度區(qū)別明顯，但波形高度和檢出率一致，實現(xiàn)了模擬人腦BOLD信號的矩形波穩(wěn)定輸入，進(jìn)而檢測腦MRI質(zhì)量和檢出率的目的；長時間多次重復(fù)使用后，電路性能穩(wěn)定可靠，可操作性強，效果良好。

fMRI信號仿真和質(zhì)量控制問題一直困擾著醫(yī)學(xué)成像相關(guān)研究。由于無定量定標(biāo)的BOLD信號模擬器，很多研究無法驗證人腦功能信號的真?zhèn)危嬖诖罅考訇栃越Y(jié)果[6]。針對此問題，基于仿真人腦BOLD信號[10-11]，CHENG等[12]開發(fā)了SmartPhantom(一種用于fMRI的體模)，OLSRUD等[10]對體模的重現(xiàn)性和長時間工作穩(wěn)定性進(jìn)行一系列測試。上述研究均利用同一材料不同濃度造成的T1和T2弛豫時間差異來模擬BOLD信號變化，并未產(chǎn)生真正的刺激信號，時間分辨率不夠，使仿真度不足。也有研究[10]采用有源信號方案，其信號頻率固定，雖有8個可調(diào)幅值，但無法根據(jù)fMRI刺激方案設(shè)定信號頻度和幅值。

本研究提出的體模方案信號幅值、時間分辨率可調(diào)，且可配合功能神經(jīng)成像分析(analysis of function neuroimages, AFNI)[13]等軟件進(jìn)行fMRI實驗設(shè)計，設(shè)定信號激活方案，以不同電流及不同場強重復(fù)進(jìn)行MR掃描，發(fā)現(xiàn)同一設(shè)備對同一刺激模式檢出效率相近，提示其可作為已知且確定信號的參考標(biāo)準(zhǔn)，用于定量分析MR系統(tǒng)對BOLD信號的檢出率和一致性。

本研究存在的問題主要為所提出的體模方案與各種掃描系統(tǒng)的接入匹配尚不完整，可供分析的信號ROI較小，尚不能有效區(qū)分模擬人腦的任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)BOLD信號；提供了一種有源仿真的思路，但研究過程中僅初步探索了人腦BOLD信號的有源仿真和成像，實驗結(jié)果有待更多測試和進(jìn)一步完善。未來將進(jìn)一步優(yōu)化有源仿真電路，增加濾波模塊，對比統(tǒng)計參數(shù)圖與AFNI[14]的激活區(qū)分析結(jié)果，對多種不同型MR設(shè)備進(jìn)行測試。