洛鉑與As2O3聯(lián)合用于TACE治療老年原發(fā)性肝癌對患者肝臟功能及預(yù)后的影響

方玉祥 李俊 孫惠芹 梅俊清 蒯茂松 顧建平

(1.南京梅山醫(yī)院介入科，江蘇 南京 210039； 2.南京市第一醫(yī)院介入血管科，江蘇 南京 210006)

原發(fā)性肝癌(PHC)的發(fā)生易使患者多器官功能衰竭的發(fā)生，導(dǎo)致患者生存預(yù)后的惡化[1]。對于中晚期PHC患者，肝動脈化療栓塞(TACE)能夠通過動脈導(dǎo)管實(shí)現(xiàn)對于抗腫瘤藥物的注射，靶向的達(dá)到腫瘤病灶部位，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的壞死和吸收[2]。三氧化二砷(As2O3)能夠通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，抑制新生血管的形成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的程序性凋亡[3]；洛鉑作為烷化劑，其能夠通過正負(fù)電荷離子的毒性作用，與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的磷酸基團(tuán)結(jié)合，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷[4]。As2O3在TACE動脈灌注治療過程中能夠顯著促進(jìn)腫瘤病灶的萎縮，降低血清中的腫瘤相關(guān)蛋白的濃度[5]。但關(guān)于洛鉑與As2O3的聯(lián)合應(yīng)用臨床效果的對比研究不足。本文主要探討洛鉑與As2O3聯(lián)合用于TACE治療老年原發(fā)性肝癌對患者肝臟功能及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選取2016年2月至2018年6月我院收治的老年P(guān)HC患者106例，根據(jù)治療方法不同分為對照組和觀察組。對照組53例，男32例，女21例；年齡60～79歲，平均(61.59±5.88)歲；肝功能 Child-Pugh分級：A級25例，B級28例。觀察組53例，男35例，女18例；年齡60～79歲，平均(62.02±5.808)歲；肝功能 Child-Pugh分級：A級23例，B級30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會制定的關(guān)于原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月；(3)4周前未接受其它抗癌治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)大量腹水、門靜脈主干完全栓塞等 TACE 禁忌征患者；(2)嚴(yán)重心肺疾病及并發(fā)癥；(3)凝血功能嚴(yán)重障礙；(4)砷劑過敏史。兩組老年P(guān)HC患者一般資料比較，具有可比性(P>0.05)。

1.2治療方法 對照組：于股動脈處行肝動脈化療栓塞導(dǎo)管插管至肝動脈，并進(jìn)行確認(rèn);經(jīng)導(dǎo)管注入碘化油(南京揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021603)5 mL+三氧化二砷(As2O3)(南京凱基生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093434)10 mg/m2，灌注時(shí)間不少于20 min；觀察組：在對照組治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合洛鉑(南京康緣藥業(yè)國藥準(zhǔn)字：20023934)，40 mg/m2，每次至少灌注20 min，每個(gè)病人至少采用TACE治療兩次。

1.3檢測方法 入院后采集靜脈血，離心后收集上清液，采用免疫發(fā)光法檢測AFP、CEA、sICAM-1水平，檢測儀器為美國Bio-Bad全自動酶標(biāo)儀，配套試劑盒購自羅氏檢測公司；采用全自動生化法檢測ALP、ALT、AST值，配套試劑盒購自南京碧云天生物檢測公司。

1.4觀察指標(biāo) 臨床療效標(biāo)準(zhǔn)：參照改良的實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)標(biāo)準(zhǔn)，(1)完全緩解：腫瘤可見病灶經(jīng)治療后完全消失，持續(xù)緩解≥4周以上；(2)部分緩解：腫瘤可見病灶經(jīng)治療后縮小>50%，持續(xù)緩解≥4周以上，且無新病灶出現(xiàn)；(3)病變穩(wěn)定：腫瘤可見病灶經(jīng)治療后腫塊縮小<50%，或增大<25%；(4)一個(gè)或多個(gè)病灶經(jīng)治療后腫塊增大>25%，或出現(xiàn)新病灶。客觀有效率=完全緩解率+部分緩解率。

2 結(jié) 果

2.1臨床效果比較 對照組完全緩解1例、部分緩解24例、病變穩(wěn)定18例、病變進(jìn)展10例，客觀有效率為47.17%；觀察組完全緩解2例、部分緩解25例、病變穩(wěn)定20例、病變進(jìn)展6例，客觀有效率為50.94%。兩組客觀有效率與比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2AFP、CEA、sICAM-1水平變化情況 治療前，兩組患者AFP、CEA、sICAM-1水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，觀察組患者AFP、CEA、sICAM-1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.191、5.319、6.609，P<0.05)。見表1。

表1 AFP、CEA、sICAM-1水平變化情況

2.3肝功能水平變化情況 治療前，兩組ALP、ALT、AST水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，觀察組ALP、ALT、AST水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后肝功能水平變化情況

2.4治療期間不良反應(yīng)情況比較 對照組發(fā)生惡心嘔吐20例(37.74%)、發(fā)熱14例(26.42%)、貧血6例(11.32%)、白細(xì)胞減少8例(15.09%)、骨髓抑制4例(7.55%)、神經(jīng)毒性12例(22.64%)；觀察組發(fā)生惡心嘔吐23例(43.40%)、發(fā)熱12例(22.64%)、貧血7例(13.21%)、白細(xì)胞減少7例(13.21%)、骨髓抑制3例(5.66%)、神經(jīng)毒性10例(18.87%)。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

臨床上主要采用鉑類、阿霉素類或者氟尿嘧啶類等化療藥物治療老齡PHC，其中As2O3作為重要的化學(xué)性腫瘤細(xì)胞毒性藥物，其能夠通過對于腫瘤細(xì)胞DNA擴(kuò)增的抑制作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的程序性壞死凋亡過程，并能夠拮抗血管內(nèi)皮細(xì)胞受體，促進(jìn)腫瘤病灶血管的萎縮和閉合[6]。研究[7-8]認(rèn)為，As2O3能夠在治療卵巢癌、甲狀腺癌或者乳腺癌等方面發(fā)揮重要的作用，其能夠促進(jìn)腫瘤病灶的消散、改善患者的臨床癥狀；洛鉑作為鉑類抗腫瘤藥物，其能夠通過含豐富電子基團(tuán)的毒性作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞喪失活性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞核DNA的斷裂。洛鉑還能夠通過氨基、巰基等帶電基團(tuán)的毒性作用，促使腫瘤細(xì)胞停止于細(xì)胞G0期，降低腫瘤細(xì)胞的增殖活性。部分研究者認(rèn)為洛鉑聯(lián)合As2O3能夠更為顯著提高PHC患者的治療有效率[9]，但相關(guān)研究的樣本量較少、結(jié)局指標(biāo)的可信性不高。

本次研究發(fā)現(xiàn)不同的腫瘤化療藥物在TACE輔助灌注治療的過程中均具有一定的治療效果，洛鉑與As2O3治療后的PHC患者的近期治療效果明顯的改善，但兩組間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示洛鉑并不能進(jìn)一步提高PHC的近期治療效果。研究[10]認(rèn)為，洛鉑具有更為顯著的抗腫瘤細(xì)胞活性作用，其能夠進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞DNA的雙鏈結(jié)構(gòu)的斷裂，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而提高PHC的近期治療效果。本次研究中并未發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果，不同的臨床研究存在不同的差異，考慮可能與洛鉑與As2O3的藥物治療劑量或者TACE的灌注治療次數(shù)等因素有關(guān)。AFP、CEA及sICAM-1等均是評估PHC患者體內(nèi)腫瘤負(fù)荷的相關(guān)指標(biāo)，AFP、CEA、sICAM-1的上升往往能夠提示腫瘤細(xì)胞活性的上升或者遠(yuǎn)期腫瘤復(fù)發(fā)率的提高，本次研究中兩組PHC患者治療后的AFP、CEA、sICAM-1等指標(biāo)明顯下降，其中觀察組患者治療后的血清中腫瘤相關(guān)抗原的下降更為顯著，提示了洛鉑可抑制于腫瘤相關(guān)糖蛋白成分的釋放。通過薈萃國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為洛鉑對于血清中不同腫瘤糖蛋白的抑制可能與下列幾個(gè)方面的因素有關(guān)[11-12]：(1)洛鉑能夠抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增，降低細(xì)胞擴(kuò)增過程中釋放的細(xì)胞表面膜蛋白成分；(2)洛鉑對于腫瘤細(xì)胞膜的毒性作用，能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞碎片，降低血清中AFP、CEA、sICAM-1水平。ALP、ALT及AST是評估PHC患者肝功能的重要指標(biāo)，治療后兩組的相關(guān)肝功能指標(biāo)無明顯的差異，提示洛鉑并不能進(jìn)一步改善肝功能。兩組治療后均出現(xiàn)了一定程度的消化道反應(yīng)或者血液系統(tǒng)抑制的表現(xiàn)，但癥狀均較輕，停藥后多數(shù)可以自行緩解。

綜上所述，洛鉑與As2O3聯(lián)合用于TACE治療老年原發(fā)性肝癌療效顯著，可降低患者AFP、CEA、sICAM-1水平的表達(dá)，對肝臟功能影響較小，不良反應(yīng)可耐受。