靜脈溶栓前后應用瑞舒伐他汀對急性腦梗死患者神經功能及預后的影響

楊帆

(扶風縣人民醫院藥劑科，陜西 寶雞 722200)

有約13%的患者在靜脈溶栓后癥狀好轉再惡化，主要是再通血管再閉塞引發[1]。研究[2]顯示，他汀類藥物有助于降低靜脈溶栓急性腦梗死患者的炎性因子及血清基質蛋白酶，有利于提高溶栓效果及改善患者預后。但他汀類藥物術前應用容易導致顱內出血，存在一定的安全風險[3]。本文主要觀察靜脈溶栓前后應用瑞舒伐他汀對急性腦梗死患者神經功能及預后影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2019年2月入住本院的行靜脈溶栓的急性腦梗死患者88例，隨機分為觀察組及對照組各44例。納入標準：(1)根據臨床病史及影像學檢查符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2010)》中急性腦梗死診斷標準[4]；(2)年齡40～75歲；(3)美國國立衛生研究院卒中(NIHSS)量表評分≥4分；(4)發病至溶栓≤3 h；(5)存在嚴重肢體癱瘓。排除標準：(1)合并腦出血或活動性出血患者；(2)非首次腦卒中發病患者；(3)骨折或伴發急慢性感染患者；(4)肝腎肺功能嚴重異常患者；(5)入組前2個月內存在顱腦外傷、消化道出血、動脈穿刺或外科手術史者；(5)治療所需藥物過敏者及凝血功能障礙患者。觀察組男29例、女15例，年齡43～68歲，平均(61.93±5.29)歲，發病至溶栓時間0.50～2.25 h，平均(1.75±0.69) h；梗死部位在腦葉19例、腦干15例、基底核1例；對照組男27例、女17例，年齡42～69歲，平均(62.12±5.38)歲，發病至溶栓時間0.50～2.50 h，平均(1.75±0.72)h；梗死部位在腦葉22例、腦干14例、基底核8例；兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。患者家屬均知情同意。

1.2方法 兩組患者均給予小劑量阿司匹林、預防性抗生素治療，甘露醇控制顱內壓、維持患者血壓、電解質平衡、營養支持等常規對癥治療。并采用阿替普酶(德國勃林格殷格翰大藥廠生產，批準文號：S20110052，規格：50 mg)進行靜脈溶栓治療。按0.9 mg/kg計算患者應用劑量，最大劑量為90 mg，首次注射劑量在10%，并于10 s內推注完畢，剩余藥物在60 min內靜脈泵注完畢。對照組：于溶栓后24 h內開始口服瑞舒伐他汀，10 mg/d，口服持續服藥至溶栓后2個月。觀察組：于入院確診后即刻服用瑞舒伐他汀鈣片(南京正大天晴制藥有限公司生產，國藥準字H20080670，規格：10 mg/片)10 mg/d，口服。持續服藥至溶栓后2個月。

1.3評價標準 分別于入院時、溶栓后2個月分別采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)及日常生活能力評定量表(ADL-Barthel)指數評分對患者神經功能進行評價。(NIHSS量表：分為意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、肢體共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視11個方面，總分33分，分數越高表示患者病情越重；ADL指數：涵蓋日常生活活動、運動、生活自理、交流及家務勞動、總分100分，評分越高表示日常生活能力越好。

1.4觀察指標 采集患者入院時、溶栓后7 d、溶栓后2個月的基質金屬蛋白-9(MMP-9)、同型半胱氨酸(Hcy)水平、纖維蛋白元(FIB)及溶栓并發癥發生情況，其中MMP-9采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)進行測定，Hcy采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定，FIB采用Clause法測定。

2 結 果

2.1患者神經功能比較 兩組入院時NIHSS評分、ADL-Barthel指數評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；觀察組患者溶栓后2個月NIHSS評分優(低)于對照組同期及本組入院時(P<0.05)；觀察組溶栓后2個月ADL-Barthel指數評分顯著高于對照組同期及本組入院時(P<0.05)。見表1。

表1 患者NIHSS及ADL-Barthel評分比較 分，n=44]

2.2患者預后血清學指標比較 兩組患者入院時比較MMP-9、Hcy、FIB水平均無顯著性差異(P>0.05)；2組患者溶栓后7 d、溶栓后2個月與入院時比較均存在顯著性差異(P<0.05)；觀察組患者溶栓后7d的MMP-9、Hcy、FIB均顯著低于對照組同期(P<0.05)；觀察組患者溶栓后2個月MMP-9、Hcy均顯著低于對照組同期(P<0.05)。見表2。

表2 患者MMP-9、Hcy水平比較

注：與入院時比較，*P<0.05；與溶栓后7d比較，△P<0.05；與溶栓后2個月比較，☆P<0.05；與對照組同期比較，○P<0.05。

2.3患者并發癥比較 觀察組患者顱內出血發生率為4.55%(2/44)，對照組顱內出血發生率為2.27%(1/44)，比較無顯著性差異(χ2=0.345，P=0.557)，未見其它相關并發癥發生。

3 討 論

急性腦梗死后，會發生一系列炎癥反應，致使MMP-9水平異常升高，急性腦梗死發生6h內血漿MMP-9達到高峰，是急性腦梗死溶栓后顱內出血及預后的反應指標之一。Hcy水平異常升高也是誘發腦梗死發生，加重動脈壁內皮氧化損傷，引發血管平滑肌增殖，血管運動調節性降低的元兇。急性腦梗死患者的Hcy水平也會異常升高，而且升高幅度與患者預后存在顯著相關性。FIB作為凝血蛋白之一，屬于急性時相反應蛋白。參與人體凝血、血小板凝集、纖溶等多個方面進程，能夠調節機體的血液循環，是反應急性腦梗死短期預后的有效指標。

急性腦梗死靜脈溶栓期間應用他汀類治療，能夠有效改善患者短期及遠期預后效果已被大多數學者認同[8-9]。而且在急性心腦血管事件發生后中斷他汀類治療容易造成血管功能損傷，增加致殘風險[10]。臨床上常用的他汀類藥物以瑞舒伐他汀鈣制劑為主[11]。

本研究結果顯示，入院確診后即刻應用瑞舒伐他汀能夠有效改善患者阿替普酶靜脈溶栓后卒中量表評分及日常生活能力，且早期應用瑞舒伐他汀的患者的神經功能改善效果更佳。基于瑞舒伐他汀具有增加阿替普酶的纖溶活性及抗血小板凝集效果，抑制粥樣硬化斑塊形成，有助于促進溶栓后病灶供血血管開放，保護血管內皮完整性，降低腦梗死部位血栓在形成風險[12]。因此，更有助于改善急性腦梗死靜脈溶栓患者溶栓后的神經功能。而且瑞舒伐他汀的血藥濃度達峰時間在3～5 h，術前給予更有利于保護血管內皮功能，且與阿替普酶的溶栓作用無不良影響。

同時，在術前應用瑞舒伐他汀能夠有效降低溶栓后的MMP-9、Hcy、FIB水平。標志著，觀察組患者的預后效果更佳。MMP-9在腦梗死患者靜脈溶栓后水平上升，于24 h達高值。研究證實，他汀類藥物能夠有效降低不同細胞MMPs表達、活性及釋放水平，瑞托伐他汀早期應用后MMP-9水平下降更為顯著且迅速，反映著瑞舒伐他汀早期應用對急性腦梗死患者預后出血及血腦屏障完整性的保護作用。研究[13]表示，瑞舒伐他汀呈濃度依賴性抑制同型Hcy。Hcy水平下降更為迅速預示著患者缺血性腦卒中及周圍血管疾病的發病風險降低。FIB水平下降標志著患者血管黏度下降，患者預后效果更佳。對患者溶栓相關并發癥的觀察可知，兩組并發癥發生率無顯著差異，基于他汀類增加阿替普酶纖溶活性的同時，降低MMP-9水平，兩者雙向作用對癥狀性顱內出血的預防價值減小，且在靜脈溶栓前后時間差異較小，因此，對并發癥的改善價值不大。但由于瑞舒伐他汀對腦梗死患者溶栓過程的相關藥理作用的研究有限，現階段，仍無法確定瑞舒伐他汀對于改善急性腦梗死患者神經功能及預后相關因子間的作用途徑，未來針對本研究結果仍需要以動物實驗或臨床藥理實驗結果，來進行做出更深入理論數據支持。

綜上所述，急性腦梗死患者在靜脈溶栓前開始應用瑞舒伐他汀能夠有效改善患者神經功能，降低患者MMP-9、Hcy、FIB水平，有助于改善患者短期預后，較溶栓后開始應用的臨床價值更高。