GCP在指導臨床試驗實踐中的應用策略

楊菁菁 濮之晨 盧建平

摘要：藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）對臨床試驗的操作提出了全流程基本技術要求，主要用于設計、實施、記錄、評價和報告臨床試驗，參與臨床試驗的各方都有責任按照GCP原則和規(guī)定進行研究。申辦者、研究中心及研究者團隊都應根據(jù)規(guī)范，遵守基本安全性、準確性和可靠性的規(guī)則。我國GCP正處于迅速發(fā)展階段，研究者、申辦者、合同研究組織等需要積累豐富的實際應用經(jīng)驗。本文主要對GCP在指導臨床試驗實踐過程中存在的一些問題進行綜述，并就其應用策略進行討論。

關鍵詞：藥物臨床試驗質量管理規(guī)范;臨床試驗;項目管理

Abstract：Good clinical practice（GCP） puts forward the basic technical requirements for the operation of clinical trials， mainly used to design， implement， record， evaluate and report of clinical trials， all parties involved in clinical trials have the responsibility to conduct research in accordance with GCP rules and regulations. Sponsors， research center and team of researchers should follow the rules of basic safety， accuracy and reliability fairly according to the specifications. GCP is at the stage of development， researchers， sponsors， contract research organizations need to accumulate a wealth of practical experience. This article reviews some problems of GCP in guiding clinical trial practice， and discuss the application strategy.

臨床試驗以人體（患者或健康受試者）為對象的試驗、研究，意在發(fā)現(xiàn)或驗證某種試驗藥物的臨床醫(yī)學、藥理學、其他藥效學作用、不良反應，或者試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的療效與安全性的系統(tǒng)性試驗[1]。藥物臨床試驗發(fā)展大致經(jīng)歷了新藥臨床研究的管理體系及其倫理學發(fā)展初步形成、規(guī)范化和法制化的管理體系形成、國際統(tǒng)一標準逐步形成三個時期，目前世界各國的臨床試驗，尤其是國際多中心注冊臨床試驗均以世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）和人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調會（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmceuticals for Human Use，ICH）的藥物臨床試驗規(guī)范為參照標準。我國為加強對藥物臨床試驗質量的管理，于2018年7月對現(xiàn)行《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》進行修訂，形成修訂草案征求意見稿，成為臨床試驗操作的重要準則。本文主要就GCP在指導臨床試驗實踐過程中存在的一些問題進行綜述，并對其應用策略進行討論，旨在為提高我國臨床試驗管理質量提供參考。

1藥物臨床試驗質量管理規(guī)范

臨床試驗的發(fā)展經(jīng)歷了漫長的歷程，藥物臨床試驗質量管理規(guī)范的實施使臨床試驗步入規(guī)范化管理的時代。1964年6月，《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》制定了涉及人體對象醫(yī)學研究的道德原則。1997年1月，《人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會議-臨床試驗質量管理規(guī)范》（ICH-GCP）正式頒布實行，規(guī)定涉及人體試驗必須把患者或受試者利益放在首位，對臨床試驗全過程進行嚴格的質量管理，充分保障受試者權益[2]。我國自1999年頒布《藥品臨床試驗管理規(guī)范》，隨著臨床試驗的發(fā)展、監(jiān)管要求的提高及從業(yè)人員認識的提高，不斷補充完善，2018年形成修訂草案征求意見稿，規(guī)定在以人體為研究對象的臨床研究過程中，必須符合GCP要求和遵守《赫爾辛基宣言》。GCP明確規(guī)定了研究者及研究中心、申辦者、合同研究組織、監(jiān)查員的職責并要求保證有良好的溝通機制。此外，GCP還對重現(xiàn)臨床試驗全過程的軌跡管理提出技術要求，保證臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性、可溯源性和完整性。其中，臨床試驗申辦者負責獲得獨立的倫理委員會（IEC）的初步或持續(xù)批準文件，確保受試者的權益及安全得到保護。為了確認研究是否符合相關法律法規(guī)，可以設立機構臨床試驗項目管理部門，審查用于臨床研究的相關程序和文件是否符合GCP、適用的監(jiān)管要求和批準的協(xié)議。近年來，認為受試者保護體系應該是一個系統(tǒng)工程的呼聲愈來愈高，也有越來越多的機構在引入人類保護研究計劃（Human Research Protection Programs，HRPPs），以促進研究項目的倫理價值，并確保受試者權益的保護[3]。HRPPS要求參與臨床試驗的各方均納入此體系，包括制定程序標準、參與人員的培訓、利益沖突管理、合同審計、記錄審計線索、源文件驗證、質量持續(xù)改進等，提高研究保護水平[4]，這需要多部門的溝通與協(xié)調。同時，具有外資背景的申辦者發(fā)起的臨床試驗范圍和數(shù)量在逐步擴大，為獲得相關藥品和醫(yī)療器械在我國的上市許可，利用我國人類遺傳資源開展國際合作臨床試驗的，應當主動完成備案或審批手續(xù)[5]。

2臨床試驗過程的各個階段

2.1試驗準備階段? 在這一階段，準備研究所需的所有相關文件，包括臨床試驗合規(guī)性文件、委托函、研究者手冊、試驗方案、知情同意書、受試者信息文件夾、日志記錄卡、招募廣告、試驗用藥品的檢驗報告、研究者的履歷和資格文件、申辦者和合同研究組織的資質證明文件、受試者的保險文件或損害賠償方式等[6]。此外，臨床試驗中心評估報告、申請倫理委員會的批準以及起草臨床試驗合同等材料。參與臨床研究的每個角色，包括申辦者、研究中心、研究者團隊都有責任按照規(guī)范和條例進行研究，遵守安全、準確和可靠的基本規(guī)則。這些基本規(guī)則包括：①協(xié)議洽談記錄：與何人達成的任何協(xié)議，達成協(xié)議的時間;任何協(xié)議如果出現(xiàn)改變的情況應該被記錄下來，以避免出現(xiàn)誤解。②試驗文件的設計、審查和批準（如何設計合適的受試者信息文件夾？）應符合標準操作程序（Standard Operating Procedure，SOP）[7]。申辦者有責任建立涵蓋臨床試驗全過程的質量管理體系，若不按照質量體系中預先定義的標準操作程序工作，就無法避免未來的臨床試驗行為偏倚。

申辦者有權授權項目啟動專員負責臨床試驗項目準備階段的文件準備，包括臨床試驗中心的評估工作，但實際工作中存在啟動專員對研究者團隊投入臨床試驗的精力和時間、是否有足夠數(shù)量的目標適應癥患者人群評估不充分導致試驗啟動后，受試者入組進度緩慢而不得不考慮增加研究中心，增加臨床試驗時間成本和經(jīng)濟成本。在試驗準備階段，還存在試驗文件內部審核流程繁復、合同簽署主體不明確、合作方意見協(xié)商過程不流暢耗時耗力等問題[8]，成為限制臨床試驗項目順利啟動的重要環(huán)節(jié)。

2.2試驗進行階段? 這一階段為臨床試驗實施階段，包括研究者授權分工與培訓（如誰將做什么、怎么做、何時做？）、試驗用藥品的管理、知情同意（尤其應當關注文盲、兒童和弱勢群體作為受試者時的知情同意）、篩選入組受試者、有效性和安全性訪視、醫(yī)療決策、不良事件報告和隨訪、記錄臨床試驗數(shù)據(jù)等[9]。研究者為實施臨床試驗的主體，根據(jù)在臨床試驗中承擔的職責不同，有主要研究者、次要研究者、合作研究者、研究藥師、研究護士、技術人員等[10]，研究者是保證高質量臨床試驗數(shù)據(jù)的核心要素。在此階段，通過組織實施GCP，可以確保使用可靠的方式收集足夠和準確的數(shù)據(jù)，進而得到使試驗順利完成[11]。在臨床試驗進行階段，關鍵任務是按照方案執(zhí)行臨床試驗過程，即方案執(zhí)行依從性，包括受試者依從性和研究者依從性。在臨床試驗實踐中，研究者依從性不佳會導致入選不合格受試者、方案規(guī)定的訪視期超窗、方案要求的觀察指標或實驗室檢查數(shù)據(jù)點缺失、違規(guī)使用方案禁忌的合并用藥、試驗用藥品管理不當、不良事件漏報等方案偏離或方案違背事件的發(fā)生[12]。而受試者依從性不佳表現(xiàn)在未按規(guī)定的訪視時間到研究中心隨訪、錯誤使用試驗用藥品（使用時間錯誤或使用劑量錯誤）、受試者日志卡記錄不完整、自行使用其他非試驗用藥品、受試者脫落或失訪等[13]。

2.3數(shù)據(jù)分析和報告階段? 在此階段進行臨床試驗的數(shù)據(jù)分析和總結報告。在藥物臨床試驗全生命周期管理中，臨床試驗數(shù)據(jù)的分析和匯總占有至關重要的地位。數(shù)據(jù)管理手冊描述如何分析數(shù)據(jù)，包括如何收集數(shù)據(jù)和如何將數(shù)據(jù)整理成數(shù)據(jù)庫，以及如何清理數(shù)據(jù)[14]。為此，起草一份數(shù)據(jù)驗證計劃極其重要。統(tǒng)計分析將在統(tǒng)計分析計劃（SAP）中進行描述，該計劃是一份獨立文件，在SAP執(zhí)行之前已經(jīng)獲得批準。該研究報告不僅描述了結果，還準確描述了所有參與該研究的受試者（安全人群、治療人群的意向以及每個協(xié)議群體）的試驗過程[15]。

3 GCP核心原則及對臨床試驗實踐的指導

GCP的核心原則是確保試驗參與者的安全和權益以及試驗數(shù)據(jù)的準確可靠性，以支持未來患者的安全。人類對新藥上市前臨床試驗重要性的認識付出了慘痛的代價，最著名的就是20世紀60年代發(fā)生的“反應停”事件。現(xiàn)今GCP指南的制定和實施與其他側重于人類主題研究倫理的文件互相關聯(lián)，且形成相輔相成的關系，例如《赫爾辛基宣言》。《赫爾辛基宣言》是由世界醫(yī)學協(xié)會醫(yī)學倫理委員會于1964年制定的，旨在為從事涉及人類受試者的臨床研究的醫(yī)生提供指導，基本原則包括由合格人員進行研究，首先考慮患者的健康、利益、隱私和完整性，并仔細評估“可預見的風險和可預見的利益”[16]。因此，GCP指南既包含了科學性質量標準的細節(jié)，同時也源于涉及以人作為受試者對象的倫理文件中概述的原則。簡而言之，GCP詳細說明了倫理委員會、研究者、申辦者所必需的責任、程序和記錄。總的來說，GCP對臨床試驗實踐的指導，切實從對臨床試驗的根本上嚴格要求，保證臨床試驗數(shù)據(jù)和結果的質量。

GCP中定義申辦者是臨床試驗的發(fā)起者，是臨床試驗數(shù)據(jù)的最終獲益者，由此決定申辦者在臨床試驗行為中承擔至關重要的主體責任[17]。研究中心的選擇會對臨床試驗的質量產(chǎn)生深遠影響，因此申辦者應優(yōu)化工作流程，綜合考慮研究中心的外部因素和內部因素，提高研究中心選擇的準確性[18]。申辦者還應為臨床試驗提供必要的行政支持，包括建立順暢的溝通渠道、合理的臨床試驗經(jīng)費、出現(xiàn)試驗相關損害時給予的賠償保證，并且不應刻意增加限制條款或規(guī)避責任風險[19]。

GCP中定義研究者是臨床試驗的實施者，是臨床試驗數(shù)據(jù)的產(chǎn)生者。高質量的臨床試驗源于高質量的方案設計。實踐過程中也存在病例記錄表設計不合理、數(shù)據(jù)的可靠性未系統(tǒng)檢查和分析及研究記錄保留不充分等。研究者主動參與試驗方案設計而不單純被動接受，如果可以給出入排標準、治療療程、隨訪周期、療效和安全性判定指標[20]等因素的科學性建議，可以很大程度提高方案實施活動中的依從性。值得注意的是，研究者的依從性會影響受試者的依從性。不可否認的是如果研究者對受試者知情充分、正確指導用藥、隨訪提醒、保持良好的交流并保護受試者隱私等，均會提高受試者依從性，收集可靠的試驗數(shù)據(jù)[21]。

4新技術的應用和發(fā)展

臨床試驗新技術的出現(xiàn)和“大數(shù)據(jù)”可用性的提高為GCP提供了巨大的機遇，但仍然存在許多挑戰(zhàn)。試驗團隊應該記住，電子技術只是一種附加的研究工具，不能完全替代傳統(tǒng)方法，新發(fā)布的技術需要時間進行測試和改進，克服臨床試驗過程中實際挑戰(zhàn)。未來的研究技術擴展我們對臨床試驗設計和解釋的認識，特別是在結果，隨機化和盲法等。在決定是否整合新技術時可能需要考慮：①目標人群對特定電子技術的偏好;②技術在這段時間內的變化;③方法是否符合使用規(guī)定;④處理大量數(shù)據(jù)的可用基礎設施;⑤電子技術是否會給受試者帶來額外和/或不必要的風險[22，23]。

在將來的臨床試驗中，來自多學科知識領域（如工程、信息/計算機科學等）的專家在整合技術過程中會面臨的各種挑戰(zhàn)。雖然在臨床試驗中涉及到新技術還存在理論和實踐中各種挑戰(zhàn)，但這些挑戰(zhàn)都可以在一定程度上被克服[24]。基于網(wǎng)絡和智能手機的應用程序，包括社交媒體，正在各個領域擴展，并且科學家和公眾對這些平臺的關注，也是不可忽視的工具。這些新的媒介使研究人員能夠做以前不可能做的事情，并且提高效率和降低臨床試驗成本，更好的進行和完善GCP。

5總結

綜上所述，GCP是一個在臨床試驗工作中最重要的綱領性文件。應用GCP指導臨床試驗工作，特別要注意強化各方職責與培訓、建設并完善質量管理與保障體系，以保證臨床試驗科學合理并符合倫理原則，結果科學可信。總之，提高臨床試驗管理質量和項目管理離不開GCP，也有利于受試者權益得到保護和管理部門的有效監(jiān)督，因此需要多方參與者的共同努力。

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收稿日期：2020-01-29;修回日期：2020-02-27

編輯/成森