乳腺癌相關骨質疏松癥的發病機制及防治

李紅 孔令泉 吳凱南

摘要：近年來乳腺癌篩查手段和綜合治療水平不斷提高，有效延長了患者的生存期。鑒于其總體預后良好，優化乳腺癌患者的長期生存質量至關重要。乳腺癌相關骨質疏松癥是其中的一個研究熱點，該病威脅著中、老年人，尤其是絕經后女性的身體健康，但是目前骨質疏松癥的發現和診斷率都很低，常因無明顯癥狀和體征被忽略，很多患者是在骨折時才發現有骨質疏松。本文從乳腺癌骨質疏松癥的發生機制、評估手段、治療方法進行綜述。

關鍵詞：乳腺癌;乳腺癌伴隨疾病;骨質疏松癥;骨密度

Abstract：In recent years， breast cancer screening methods and comprehensive treatment have been continuously improved， effectively prolonging the survival period of patients. Given its good overall prognosis， it is crucial to optimize the long-term quality of life of breast cancer patients. Breast cancer-related osteoporosis is one of the research hot spots. The disease threatens the health of middle-aged and elderly people， especially post-menopausal women. However， the current rate of osteoporosis discovery and diagnosis is very low obvious symptoms and signs are ignored， and many patients only discover osteoporosis when they fracture. This article reviews the pathogenesis， evaluation methods and treatment methods of breast cancer osteoporosis.

乳腺癌（breast cancer）約占女性惡性腫瘤的? ? 1/4，根據全球癌癥統計數據[1]，2018年有210余萬新發病例，我國近年新發病例約30萬/年。該病治療采用手術為主，輔以化療、放療、內分泌治療、分子靶向治療等綜合治療方式。全球癌癥生存趨勢監測結果顯示[2]，其五年生存率達70%以上。乳腺癌患者逐漸進入慢病管理期，因此，如何提高乳腺癌患者長期生存質量成為目前的重點問題。骨質疏松癥（OP）是中老年女性常見疾病，以骨量減少、骨微結構破壞導致骨脆性增加、易發生骨折為特征。根據WHO規定[3]：骨質疏松的定義為T值≤-2.5;T值在-2.5～-1.0為骨量減低;T值≥-1.0為骨量正常。骨質每丟失10%～12%，可使骨折風險增加2.6倍[4]。據估計，目前全世界已有超過2億人患有OP，至少有40%的絕經后女性會遭受脆性骨折[5]。在我國，2010年骨質疏松性骨折花費約94.5億美元，預估2050年將達到254.3億美元[6]。OP相關性骨折不僅可致殘，還可增加患者死亡的危險及社會經濟負擔。乳腺癌和骨質疏松癥都是女性常見疾病，與體內雌激素水平密切相關，乳腺癌患者在治療時發生的骨質疏松癥和一系列骨相關事件已成為人們關注的焦點，臨床對其重視不足難免會影響患者的生活質量和預后，需要關注乳腺癌相關骨質疏松癥問題并盡早進行監測與干預，以提高患者長期生存質量。現就乳腺癌骨質疏松癥的發生機制及其防治綜述如下。

1發病機制

1.1乳腺癌的骨轉移? 據統計，晚期乳腺癌患者中有65%～75%出現骨轉移[7]。乳腺癌骨轉移患者體內鈣磷代謝失常，以溶骨性損傷為主，造成骨質鈣含量減少[8]。生理狀態下，骨形成與骨吸收在RANK/RANKL-OPG系統的調節下維持動態平衡。當乳腺癌發生骨轉移時，乳腺癌細胞通過分泌PTHrP（甲狀旁腺激素相關蛋白）、IL-1、IL-6等因子，打破RANK/RANKL-OPG系統的平衡狀態，繼而引起骨質疏松等一系列骨相關事件。

1.2乳腺癌細胞的直接作用? 有研究表明[9]，乳腺癌細胞可以抑制成骨細胞活性，并導致破骨細胞活性增大，加速溶骨性損傷。乳腺癌細胞還能夠分泌一些細胞因子，如PTHrP等，使正常的骨代謝發生紊亂導致OP風險增加。

1.3乳腺癌治療相關骨丟失

1.3.1乳腺癌內分泌治療相關骨丟失? 輔助內分泌治療已被證明可有效降低激素受體陽性的乳腺癌患者相關復發和死亡的風險，但同時也會引起骨密度降低，脆性骨折風險增加、骨關節病等骨相關不良事件。乳腺癌內分泌治療藥物大致分為選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）、芳香化酶抑制劑（AI）、促黃體激素釋放激素（LH-RH）類似物等。

選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）是指一組具有擬雌激素作用和抗雌激素作用的結構多樣的人工合成的非甾體化合物，通過與雌激素受體的高度結合，選擇性地作用于不同靶組織產生激動或拮抗作用。根據其化學化合物成分不同可分為以下幾類：①三苯乙烯類：以他莫昔芬（TAM）為代表，也是臨床上使用最廣泛的內分泌治療藥物。TAM對骨組織的影響因月經狀態的不同存在差異，對于絕經前及絕經后乳腺癌患者，分別主要表現為抗雌激素和類雌激素作用。Kyvernitakis I等[10]發現，使用TAM治療的絕經前乳腺癌患者較健康絕經前女性的骨折風險高75%，而在絕經后女性并未顯示出能夠降低骨折風險。而Kalder M等[11]將36名激素受體陽性絕經后乳腺癌婦女隨機分配接受TAM和依西美坦（EXE）治療，比較其治療后6、12、24個月BMD變化情況，其中TAM組腰椎BMD平均增加1%、1.5%、1.9%，而EXE組腰椎BMD平均降低了2.3%、3.6%、5.3%。目前美國食品和藥物管理局尚未批準他莫昔芬用于治療或預防任何人群的骨質疏松癥。②苯并噻吩類：以雷洛昔芬最具有代表性，它有雌激素激動和雌激素拮抗劑雙重作用，可選擇性作用于雌激素通路，在骨骼中有雌激素樣作用，對子宮和乳腺組織有抗雌激素作用。由于它對乳腺的治療效果并不明顯，故主要用于防治婦女絕經后OP。③其他類型：如苯并吡喃類、雌二醇類衍生物和哚類化合物、黃酮類化合物以及蒽醌類化合物等，臨床不常用。

芳香化酶能夠催化雄烯二酮和睪酮等雄激素轉化為雌酮和雌二醇，絕經后女性體內雌激素主要由外周組織將雄激素通過芳香化酶轉化而來，AI能夠消除約95%以上的循環雌激素[12]，從而發揮抗乳腺癌作用。在過去十年，AI廣泛應用于激素受體陽性（HR陽性）的絕經后乳腺癌婦女內分泌治療。與TAM相比，已證明AI可改善絕經后乳腺癌患者無疾病和無復發生存率[13]。但AI的使用使循環雌激素水平明顯降低，導致成骨細胞活性下降， 破骨細胞重吸收功能增強， 二者的動態平衡被破壞，最終引起骨密度下降，骨量減少， 長期使用甚至會導致關節癥狀（包括關節炎、關節病、關節痛和關節功能障礙）及肌肉痛，造成OP和骨折的發生率升高。部分患者甚至因關節疼痛等因素而終止AI治療。Hong AR等[14]研究共納入321名絕經后使用AI治療的乳腺癌患者，測量其基線及治療5年后腰椎、股骨頸及全髖部BMD值，結果顯示骨密度較基線值均明顯降低[腰椎（-6.15%），股骨頸（-7.12%）和全髖部（-6.35%）]。另有研究顯示[15]，使用AI治療的患者骨折風險增高17%，AI組較TAM組骨折風險升高35%。目前國內外針對使用芳香化酶抑制劑的絕經后乳腺癌患者骨健康管理已發布相關指南。

促黃體激素釋放激素（LH-RH）類似物：戈舍瑞林是其代表性藥物，主要通過抑制卵巢功能而急劇降低循環雌激素水平誘導卵巢萎縮，導致骨密度下降。

1.3.2乳腺癌化療相關骨質疏松? 乳腺癌化療不僅能減少早期乳腺癌的復發轉移風險，也可緩解晚期患者病情，延長生存期。但化療常導致患者尤其是絕經前乳腺癌患者的骨密度降低，使骨質疏松及骨折的發生率增高，影響生存質量。Axelsen CT等[16]對152例早期乳腺癌患者進行分析，腰椎及髖部的骨密度較化療前分別降低1.3%和2.9%。而在絕經前亞組，腰椎BMD比化療前降低4.3%，較絕經后女性BMD下降更加明顯。BMD在化療的前6個月下降最明顯，而輔助化療與新輔助化療對于BMD的影響無統計學意義的差別。

藥物損傷卵巢功能是化療后絕經前乳腺癌患者骨密度下降主要原因。乳腺癌化療藥物多有卵巢毒性，根據治療方案和年齡的不同，有40%～95%經歷化療的女性會發生卵巢早衰[17]，引起閉經。患者體內雌激素水平迅速下降，打破了骨吸收與形成的平衡，導致骨質疏松。而絕經后患者骨密度的下降可能與化療藥物對成骨細胞及破骨細胞的直接影響有關。此外，絕大多數化療藥物會引起惡心、嘔吐及肝腎功能損害，影響活性維生素D的形成及胃腸道對鈣、磷、鎂、維生素D的吸收，加快骨質流失。

1.3.3乳腺癌放療相關骨質疏松? 放療是乳腺癌綜合治療的重要局部治療手段。近年，保乳治療已成為Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的主要治療方法之一，術后必須加以放療。放療對治療區域的骨骼可產生直接影響，導致骨骼萎縮。它還可以通過血管變化間接影響骨骼。放療區骨折是放療后的常見并發癥，如受骨盆或胸部照射后的骨盆或肋骨骨折。

2預防及治療

2.1乳腺癌患者骨質管理指南? 法國的一篇關于乳腺癌輔助治療相關骨質疏松癥的共識[18]認為，接受全身化療和/或芳香化酶抑制劑治療的絕經后婦女、接受促黃體生成激素釋放激素激動劑治療的非絕經后婦女以及化療結束后1年仍持續閉經的非絕經后婦女，這三類婦女都應進行骨健康評估，并接受干預措施，以消除骨丟失的危險因素。有嚴重骨質疏松性骨折病史和/或T值評分<-2.5的患者應接受抗骨質疏松藥物治療。FRAX評分（骨折風險評分）應用于指導T值在-1.0～-2.5患者的治療決策。未達到骨質疏松藥物治療標準的患者應采取一般骨質疏松預防措施，基線T值<-1的患者應在18～24個月后進行骨密度測量，基線T值為>-1的患者應在3～5年后進行骨密度測量。

國際骨質疏松基金會（IOF）、北美華人生物醫藥協會（CABS）、歐洲鈣化組織學會（ECTS）、免疫病理學交流學會（IEG）、歐洲骨質疏松和骨關節炎臨床經濟學會（ESCEO）、愛荷華州醫學協會（IMS）及國際老年腫瘤學會（SIOG）關于絕經后乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨丟失聯合聲明[19]認為，對于所有開始AI治療的絕經后乳腺癌患者，應評估骨折風險，并建議加強運動，補充維生素D和鈣。在AI治療期間，對于T值<-2.0或者T值<-1.5且同時有一個危險因素或者沒有骨密度值但有兩個危險因素者，均建議骨誘導治療。對于T值>-1.5且無相對危險因素的患者應根據第一年的BMD的損失和絕經后骨質疏松癥的當地指南進行管理，同時應定期評估依從性以及治療12～24個月后的BMD。絕經后女性輔助雙膦酸鹽治療后有額外的抗癌益處，骨轉移風險降低34%，乳腺癌死亡率相對危險降低17%，由于骨復發及乳腺癌特異性死亡率降低，建議所有高復發風險的絕經后乳腺癌患者均應使用雙磷酸鹽治療。

我國2015年“絕經后早期乳腺癌芳香化酶抑制劑治療相關的骨安全管理中國專家共識” [20]認為，開始使用或正在使用AI的絕經后乳腺癌患者應每年檢測并評估骨折風險，將骨丟失及骨質疏松危險分為三級，T值≥-1.0為低危;T值-1.0～-2.0為中危;T值≤-2.0或骨折風險評價工具預測10年主要骨折風險>20%或髖骨骨折>3%為高危。對于低危患者，應給予鈣及維生素D治療。高危患者應同時給予鈣、維生素D及雙膦酸鹽治療。中危患者中有2個及以上危險因素者按高危處理，其余按照低危處理。其中骨折危險因素包括骨密度T值<-1.5;年齡>65歲;體質指數<20 kg/m2;髖骨骨折家族史;>50歲有脆性骨折史;口服糖皮質激素>6個月;吸煙（目前吸煙和有吸煙史）。

2.2乳腺癌相關骨質疏松的治療

2.2.1基礎治療? ①生活方式干預：加強營養，均衡飲食，建議攝入富含鈣、低鹽和適量蛋白質的均衡飲食;充足日照，以促進維生素D的合成;規律運動，建議每天30 min以上中等強度的運動，可有效降低骨質疏松發生率。戒煙、限酒、避免過量飲用咖啡、和碳酸飲料、盡量避免或少用影響骨代謝的藥物;②基本營養素補充：大多數關于維生素D研究都支持維生素D水平與乳腺癌風險之間的負相關關系。在對系統治療后門診隨訪的乳腺癌患者檢測25-羥維生素D發現，約83.5%的乳腺癌患者存在維生素D缺乏或不足，主要是維生素D不足[8]。而乳腺癌患者可因維生素 D 缺乏或不足導致繼發性甲狀旁腺功能亢進癥，促進骨吸收。在乳腺癌患者骨健康問題中，補充鈣和維生素D是基礎，所有抗骨質疏松的藥物治療都須輔以鈣劑和維生素D。當鈣劑、維生素D與雙膦酸鹽聯用時，建議鈣：1200～1500 mg/d，維生素D 400～800 IU/d[21]。

2.2.2藥物治療? 治療乳腺癌相關骨質疏松的藥物主要分為以下幾大類：骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、骨代謝調節劑。①骨吸收抑制劑，即抑制破骨細胞功能的一些藥物，如：雙膦酸鹽、地諾單抗（denosumab）、雌激素受體調節劑等，這類藥物主要通過抑制破骨細胞的活性，使破骨細胞對骨的吞噬減弱，以預防骨丟失。雙膦酸鹽是預防和治療骨質疏松癥使用最廣泛的藥物。歐洲腫瘤協會建議任何開始或接受AI治療且T值<-2.0的患者都應接受雙膦酸鹽治療。美國臨床腫瘤協會建議對于有明顯骨質破壞的乳腺癌患者，每3～4周給予唑來膦酸4 mg或帕米膦酸90 mg[22]。地諾單抗是一種抗RANKL（核因子配體-κB的受體激活劑）單克隆抗體，通過抑制RANK-RANKL系統進而抑制破骨細胞的形成，能夠使乳腺癌患者骨密度增加。與唑來膦酸相比，在實體瘤骨轉移患者中地諾單抗更有效地延遲或預防骨相關事件，并且還防止了疼痛的發展[23]。但是由于地諾單抗的停藥反彈效應具有不確定性，表現為多發性自發性椎體骨折的風險增加。因此它用于抗骨質疏松的二線治療;②骨形成促進劑，可以通過增加成骨細胞的活性及數量而促進骨生長。目前唯一獲得FDA批準的骨形成劑類藥物是甲狀旁腺激素類似物——特立帕肽，因其促進成骨作用比較強，所以在目前美國FDA推薦是終生只能使用24個月。這類藥物因為價格昂貴，所以現在國內應用尚不廣泛;③是骨代謝調節劑，它不能明顯抑制破骨功能或者是促進成骨功能，僅有調節骨代謝的作用。包括活性維生素D或維生素D類似物、維生素K2等。

3總結

乳腺癌治療相關的骨量下降、骨質疏松等導致脆性骨折風險增加，降低患者的生存質量。目前多強調使用AI的絕經后乳腺癌患者骨健康問題，對于一些年輕的乳腺癌患者，化療、內分泌治療等引發的骨密度降低、骨質疏松等問題尚未引起足夠重視。積極地開展早期干預而不是等患者發展為骨質疏松癥已發生骨折后再行治療，將有利于改善乳腺癌患者的生活質量和預后。因此，對于乳腺癌患者首確診、化療、內分泌治療期間，應定期監測骨密度、血鈣、血清25羥維生素D及PTH水平，及時干預。基礎治療主要是進行一定量的負重運動、曬太陽、及時的鈣和維生素D的補充。患者在開始進行內分泌治療時就應補充鈣及維生素D。對有骨質疏松或應用AI而骨丟失和骨質疏松風險高危者還應加用雙膦酸鹽治療。

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收稿日期：2020-03-16;修回日期：2020-03-25

編輯/肖婷婷