姜黃素逆轉腫瘤多藥耐藥機制的研究進展

柯志東

【摘要】惡性腫瘤患者在治療過程中容易因多藥耐藥造成治療失敗，傳統的逆轉劑藥物因化療出現的不良反應在使用上受到一定限制。中藥在抗腫瘤的治療中凸顯出了其獨特的優勢，其中姜黃素不僅具有抗腫瘤效果，同時能清除體內的自由基、抗氧化，逆轉多藥耐藥機制，本文對近年來的姜黃素研究進行了總結分析，發現其毒副作用小、易獲得且療效佳。現對姜黃素逆轉腫瘤多藥耐藥機制作如下論述。

【關鍵詞】姜黃素;逆轉;腫瘤;多藥耐藥;耐藥機制

化療是治療惡性腫瘤不可或缺的一種方式，但治療過程中難免出現腫瘤多藥耐藥（multidrug resistance，MDR），而MDR正是導致惡性腫瘤化療失敗的重要因素[1]。現階段對MDR的研究機制較多，研究人員也根據相應的機制發現了部分逆轉劑，包括利血平、環孢素和維拉帕米等，但因患者存在嚴重的不良反應導致了上述藥物的應用受到了限制[2]。中藥因其作用廣泛、不良反應少等優勢，逐漸受到了臨床的關注，姜黃素（curcumin，Cur）是一種從藥姜黃地下根莖中分離出的活性物質，具有抗氧化、抗感染、抗腫瘤的特性。在最近的研究中發現，姜黃素能有效逆轉MDR，且效果更安全，在藥典規定的每日10g劑量使用下并未出現不良反應[3]。姜黃素在腫瘤的化學治療中引起廣闊的前景受到人們的關注，現將其逆轉MDR的機制作如下綜述。

1.由轉運蛋白介導的MDR機制

1.1P糖蛋白介導的MDR機制

P糖蛋白屬于“藥物泵”蛋白，能將藥物泵出細胞膜外，由此減輕細胞內的藥物毒性，防止化療藥物對患者造成的不良反應與MDR。有研究指出[4]，將Cur用于紫杉醇化療的食管癌患者的Eca-109細胞中，使用20μmol/L Cur，24h后患者的體內的P糖蛋白明顯降低，其中Rho123作為P糖蛋白的作用底物，主要用于評估P糖蛋白的藥物泵出能力，結果提示隨著體內Rho123濃度的上升，腫瘤細胞內的P糖蛋白表達下降，由此可見Cur能抑制耐藥細胞膜上的P糖蛋白表達，削弱糖蛋白泵出紫杉醇的能力，由此強化了耐藥細胞對紫杉醇的吸收，提高了化療藥物的殺傷力。

1.2肺耐藥蛋白介導的MDR機制

肺耐藥蛋白能與進入細胞質中的藥物結合，讓藥物無法與細胞核上的靶點準確結合，隨后利用胞吐作用將藥物排出胞外，肺耐藥蛋白高表達會造成卵巢癌癌細胞產生MDR。有研究指出[5]，相比原發性食管癌，已經轉移的食管癌的肺耐藥蛋白表達更顯著，由此可見肺耐藥蛋白的高表達介導了食管癌的MDR，故而抑制肺耐藥蛋白的表達就能逆轉MDR。

1.3多藥耐藥相關蛋白介導的MDR機制

多藥耐藥相關蛋白（MRP）能將負電荷藥物排出細胞外，該作用于P糖蛋白類似，都能降低細胞內藥物的含量，MRP的過度表達就會形成MDR。在對移植胰腺癌的BXPC-3細胞小鼠的治療中，使用Cur和吉西他濱聯合用藥，結果發現其腫瘤腫瘤顯著低于吉西他濱藥物，這可能與Cur下調了小鼠的MRP1、MRP5與mRNA 的表達，強化了吉西他濱殺腫瘤細胞的作用[6]。可見Cur能抑制MRP基因外排藥物的作用，逆轉MDR。

2.凋亡基因介導的MDR機制

2.1 Survivin介導的MDR機制

Survivin是現階段發現的最強的凋亡抑制基因，在大部分的惡性腫瘤中都有特異性的表達，也是因其凋亡抑制能力和MDR密切聯系，所以是目前醫學研究的熱點。Cur能抑制Survivin的表達，由此逆轉MDR。

2.2 P53介導的MDR機制

P53是人體中一類抑癌基因，在整個細胞的增殖、修復和凋亡中都有所參與，若P53發生突變，細胞的凋亡調控能力就會發生紊亂，甚至癌變。P21則是P53的下游，和P53具有相同的作用，可修復受損的基因，以此降低已經受損DNA的復制率，避免癌變的發生。Cur能通過促進P21與P53的表達，降低 Bcl-2/Bax值，從而提升肺癌細胞對化療的敏感性。

2.3 Bcl-2介導的MDR機制

Bcl-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）是一種凋亡調控因子，正常細胞中的Bcl-2表達程度低，但在腫瘤細胞中的表達則很高，所以通過調節Bcl-2能影響腫瘤細胞的增殖與凋亡，甚至對腫瘤的MDR也具有相應的影響。Cur能逆轉肝癌細胞對化療藥物的MDR，該機制主要是以抑制Bcl-2的表達和抑制其他基因的產物。Cur還能通過下調Bcl-2及Cyclin D1來增強白血病干細胞對柔紅霉素的敏感程度[7]。

2.4 NF-κB介導的MDR機制

NF-κB是一種轉錄因子，能調控細胞內多種基因的表達，若喪失調控能力，就會造成機體因受到致癌因素的影響喪失細胞增殖的控制能力，最終癌變，同時影響腫瘤細胞對化療藥物的吸收，所以NF-κB的活性會對腫瘤的發展以及化療藥物的MDR造成影響。而Cur能提高乳腺細胞對5-FU的敏感性，降低藥物的毒性與耐藥性，分析可能是由于對NF-κB的活化進行調節后，抑制了上游的胸苷酸合成酶導致[8]。

3.酶系統介導的MDR機制

3.1半胱天冬酶介導的MDR機制

半胱天冬酶（Caspase-3）是細胞凋亡分子中的一種，常規情況下不具備活性，但將Caspase-3活化后則會造成細胞凋亡，Caspase-3酶活性還可能改變腫瘤細胞的MDR。將Cur用于結腸癌的耐藥細胞中，結果發現單獨使用Cur相比單獨使用5-FU組的Caspase-3酶活性更高，而聯合使用的患者體內的Caspase-3酶活性則更高于單用藥物組之和更高，由此可見5-FU組可能會抑制Caspase-3的酶活性，而Cur則可能促進Caspase-3的酶活性釋放，造成更多的腸癌耐藥細胞凋亡[9]。

3.2環氧合酶2的介導機制

環氧合酶2（cyclooxygenase，COX-2）難以在正常人體內表達，只有在某些炎性疾病中才會出現COX-2表達增高，而在多種腫瘤疾病中也有COX-2的表達。例如：COX-2在食管癌患者中的含量明顯高于其他正常組織，同時COX-2的代謝產物也明顯高于食管癌患者早期的組織中，這說明COX-2的表達會導致腫瘤的惡化，還有可能參與MDR的發生。張峰、陳敬清、岑娟等[10]等采用Cy3熒光染色法發現了在使用Cur治療膠質瘤細胞中的COX-2出現下調，由此降低了腫瘤細胞的增殖與惡化。

4.結語

隨著近年來環境污染的嚴重，社會壓力的增大，都會導致癌癥的高發，對于惡性腫瘤患者的治療而言，化療在整個抗腫瘤過程中極為重要。大部分化療藥物都具有不同程度的神經毒性，容易導致胃腸道損傷和肝腎損傷。姜黃素在和以往的逆轉藥物中比較，不僅具有效果好、毒副作用小的優勢，同時容易獲得，在逆轉腫瘤MDR過程中具有顯著的抑制腫瘤細胞轉移與增殖，甚至讓其凋亡。所以，臨床對于惡性腫瘤患者的治療，可以將姜黃素作為聯合化療中的使用藥物，不僅能改善化療藥物的MDR，同時在未來長時間內的臨床治療中必定會獲得更好的效果。

參考文獻

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[10]張峰，陳敬清，岑娟， 等.具有高水解穩定性的姜黃素類似物的抗多藥耐藥腫瘤作用研究[J].中草藥，2014，45（12）：1736-1742.