MDCT影像特征聯合血清腫瘤標志物評估胰腺導管腺癌患者生存預后：基于COX比例風險回歸模型

陳玉燕，林群,謝紀財

胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)約占全部胰腺惡性腫瘤的85%～90%，是一組起源于胰腺導管上皮的高度惡性腫瘤[1-2]。PDAC預后非常差，1年生存率僅18%～24%，而5年生存率只有約6%(2%～9%)[3]。PDAC進展迅速，無特異性臨床癥狀，確診時多處于中晚期，只有10%的患者能獲得根治性手術的機會[4]。影響PDAC預后的因素有很多，但聯合影像學特征和血清腫瘤標志物分析影響預后因素的報道還較少。本文回顧性分析本院經病理證實的82例PDAC病例的臨床和影像資料，采用COX比例風險回歸模型確定影響其預后的因素，并采用Log-rank檢驗和Kaplan-Meier法分析其總體生存率，進而提高對PDAC預后因素的認識。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性搜集2012年1月-2014年12月在本院行腹部CT增強檢查后又經外院手術或穿刺活檢病理證實的129例PDAC患者的病例資料。納入標準：①有完整的影像學和臨床資料；②電話隨訪中可提供完整外院病理學資料和患者生存數據；③術前CT檢查在手術或穿刺檢查前2個月內。排除標準：①影像學資料或臨床資料缺失；②隨訪中患者不配合；③檢查前已經接受過放化療或局部治療的患者；④胰腺實質明顯萎縮導致無法準確測量CT值。最后共入組82例患者，男56例，女26例，年齡27～90歲，平均63.5歲。腹痛、腹部不適為最常見的臨床表現，其次包括腹瀉、消瘦、黃疸和乏力納差等癥狀。

2.檢查方法

使用聯影uCT530 40排或Siemens Emotion 16排螺旋CT掃描儀。所有患者檢查前空腹6～8 h。掃描參數：120 kV，400或250 mAs，層厚3～5 mm，層距3～5 mm，矩陣380×380。增強掃描的對比劑采用碘普羅胺(300 mg I/mL)，經肘靜脈以3.0 mL/s的流率快速注射，分別延遲25～28 s和45～60 s行動脈期和門靜脈期掃描。

3.圖像分析

由2位腹部診斷經驗豐富的放射科醫師在不知病理結果的情況下共同閱片，出現分歧時經協商達成一致意見。記錄一般臨床資料(性別、年齡、腫瘤標志物、癥狀)和影像學表現。腫瘤標志物包括CA19-9(正常值0～37.0 IU/mL)、CA125(正常值0～35.0 IU/mL)和CEA(正常值0～5.0 IU/mL)。影像學觀察指標包括病灶部位(頭頸部和體尾部)、最大直徑(T分期相關因素)、形態(類圓形和不規則形)、邊界(清楚、不清楚)，成分(實性和囊實性)、胰管擴張(管徑≥3 mm)、膽總管擴張(管徑≥8 mm)、合并胰腺炎、繼發遠端胰腺實質萎縮、周圍組織侵犯(如侵犯周圍脂肪間隙，脾、胃、十二指腸等臟器，腹腔干、腸系膜上動靜脈、門脈等血管)、淋巴結轉移(短徑超過10 mm或出現壞死[5])和遠處轉移(肝、肺、骨、非區域性淋巴結等)。其中T分期依照2017年美國癌癥聯合會(AJCC)腫瘤分期手冊進行定義：T1期為腫瘤最大徑≤2 cm；T2期為2 cm<腫瘤最大徑≤4 cm；T3期為腫瘤最大徑>4 cm；T4期為無論腫瘤大小，腫瘤侵及腹腔動脈、腸系膜上動脈和/或肝總動脈[6]。最后，分別測量病灶及其周圍正常胰腺實質的平掃和增強各期CT值，并計算各期圖像上病灶的相對CT值(病灶與周圍正常胰腺實質CT值的比值[7])。在放置感興趣區域時應避開血管、囊變、出血和壞死區域。

4.隨訪

總體生存率(overall survival，OS)定義為自手術或穿刺日起至患者死亡的時間；刪失數據定義為在最后隨訪截止時間(2019年6月)患者存活或不明原因失訪。記錄患者的生存時間和生存狀態。

5.統計學分析

使用Stata 14.0 統計學軟件進行數據處理。首先，為了后續更好進行結果解釋，在MedCalc軟件上，將連續變量通過受試者操作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)轉化成二分類變量，根據最大曲線下面積(Area under curve，AUC)來確定最佳截斷值、AUC的95%置信區間(confidence interval，CI)、敏感度和特異度。其次，采用單因素COX回歸分析確定各因素對PDAC預后的風險比(hazard ratio，HR)，并將P<0.1的因素納入多因素COX回歸分析模型中以得出最終結果；其中COX模型定義為h (t,Xi)=h0(t)×exp(Xiβ)。其中，h0(t)是基準風險方程，可以是任意一個針對時間t的非負方程；Xi是實例i的特征向量；β是參數向量，該向量是通過最大化COX部分似然得到的。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗比較組間生存率的差異，以雙側P<0.05認為差異有統計學意義。

結 果

1.臨床和影像學表現

82例中男56例(68.3%)，女26例(31.7%)；年齡：>64歲56例(68.3)，≤64歲26例(31.7%)；T分期：T1期11例(13.4%)、T2期22例(26.8%)、T3期20例(24.4%)和T4期29例(35.4%)；有癥狀者70例(85.4%)；腫瘤標志物異常者62例(75.6%)，其中67.1%(55/82)的患者CA19-9升高，20.7%(17/82)的患者CA125升高，25.6%(21/82)的患者CEA升高；腫瘤位置：位于胰腺頭頸部46例(56.1%)，體尾部36例(43.9%)；直徑0.8～12.3 cm，中位數3.2 cm；形狀：類圓形10例(12.2%)，不規則形72例(87.8%)；邊緣：清楚9例(11.0%)，不清楚73例(89.0%)；成分：實性54例(65.9%)，囊實性28例(34.1%)；伴隨征象：胰管擴張44例(53.7%)；膽管擴張17例(20.7%)；合并癥：胰腺炎33例(40.2%)，胰腺萎縮28例(34.2%)，周圍組織侵犯59例(72.0%)，淋巴結轉移32例(39.0%)，遠處轉移30例(36.6%)。相對CT值：平掃為0.89(0.74～1.04)，動脈期為0.63(0.51～0.82)，門脈期為0.69(0.56～0.86)。

圖1 男，56歲，胰頭部胰腺導管腺癌。a)CT平掃示胰頭部胰管擴張(長箭)，腹腔干管壁增厚、毛糙(短箭)，局部腫瘤不明顯；b)CT增強動脈期示胰頭不規則低密度灶(長箭)，增強無明顯強化，鄰近腹腔干管壁、毛糙(短箭)；c) CT增強門脈期示胰頭片狀低密度灶(箭)，邊界不清，有輕度強化，腹腔干受累。

表2 單因素COX回歸分析

表1 連續變量預測PDAC預后的ROC曲線分析結果

圖2 本組PDAC患者Kaplan-Meier生存分析圖，顯示隨著生存時間延長，總體PDAC生存率呈明顯下降趨勢，1年生存率為39.2%，5年生存率僅為3.9%。 圖3 各預測因子亞組間Kaplan-Meier生存分析圖。a)腫瘤標志物升高的患者生存曲線下降趨勢較無腫瘤標志物升高的患者快；b)淋巴結轉移的患者生存曲線下降趨勢較無淋巴結轉移的患者快；c)有遠處轉移的患者生存曲線下降趨勢較無遠處轉移的患者快。

總體而言，影像學上，PDAC大多表現為不規則的低密度實性結節或腫塊，邊緣不清，增強強化程度明顯低于周圍正常胰腺實質，周圍組織侵犯較淋巴結和遠處轉移多見(圖1)。

2.ROC曲線分析

對連續變量進行ROC曲線分析，取各指標的最大AUC后，確定截斷值，將其轉換為二分類變量(表2)。

3.COX回歸分析

各變量的單因素COX回歸分析結果見表2。腫瘤標志物、T分期、遠處轉移和淋巴結轉移為PDAC預后的獨立預測因素(P<0.05)。其中腫瘤指標升高的患者是正常患者發生死亡風險的8.09倍。對于T分期，T2期的風險是T1期的3.55倍，T3期是T1期的4.35倍，同理T4期死亡風險是T1期的4.18倍。對于其它因素，位于體尾部、形態不規則、邊界不清、伴胰腺炎及周圍組織侵犯、增強強化程度更低的腫瘤死亡風險比更高，但差異無統計學意義(P>0.05)。

經過單因素COX回歸分析，將P<0.1的因素(腫瘤標志物、T分期、周圍侵犯、遠處轉移、淋巴結轉移)納入多因素COX回歸模型，結果顯示腫瘤標志物升高、淋巴結轉移和遠處轉移是PDAC生存預后的獨立危險因素(表3)。

表3 COX多因素回歸分析

本組患者的總體生存曲線見圖2，PDAC患者中位生存時間為9個月，1年生存率為39.2%，5年生存率為3.7%；各獨立預測因素的亞組之間生存曲線的比較見圖3，腫瘤標志物陽性與陰性組、淋巴結和遠處轉移和無轉移組生存率的差異有統計學原因，Log-rank檢驗P值均小于0.05。

討 論

PDAC是消化系統難治性惡性腫瘤，起病隱匿，進展迅速，預后極差[6,8]。探討影響PDAC生存預后的因素一直以來是研究熱點。影響其總體生存率的原因包括年齡、性別、分期、大小、血清白蛋白水平、治療方式、甚至醫療體系等等[1,9-10]。本研究從影像特征聯合血清腫瘤標志物出發去探討影響PDAC預后的因素，采用多因素COX比例風險回歸模型得出腫瘤指標的升高，淋巴結和遠處轉移是PDAC生存預后的獨立危險因素。

血清腫瘤標志物一直是監測PDAC病情變化的指標。CA19-9和CEA水平升高是晚期胰腺癌患者預后不良的危險因素[11]。本研究中腫瘤指標升高的患者達75.6%，其中以CA19-9升高為主，腫瘤指標升高的PDAC患者的死亡風險比是腫瘤指標正常患者的10.91倍(95%CI：3.24～36.73)，可作為強有力的預后預測因素。

PDAC是胰腺外分泌腫瘤，早期缺乏癥狀常不能及時診斷，故發現時多屬于中晚期[3]。早期PDAC的5年生存率可達32%，而T3期5年生存率僅12%，T4期的5年生存期只有3%，然而有超過一半的患者(52%)就診時已經達到了T4期[1,4]。淋巴結轉移和遠處轉移均提示胰腺癌患者極差的預后。Contreras等[12]評估了接受胰十二指腸切除手術的26792例PDAC患者，發現淋巴結轉移的患者中位生存期遠低于無淋巴結轉移的患者(分別為15.1和24.5個月，P<0.0001)。Oweira等[13]分析13233例T4期胰腺癌病例，發現首發肝轉移患者預后明顯差于肺轉移和遠處淋巴結轉移的患者，而T4期患者總體生存率明顯低于無轉移的患者。

本研究中，PDAC的1年生存率有39.2%，高于文獻報道的18%～24%，而5年生存率僅有3.7%，與文獻報道大致(2%～9%)相仿[1,3]。隨著近幾年治療方式的進展，胰腺癌的1年生存率得到了較大的提高，漲幅約10%左右，但其5年、10年生存率從1970年起就無顯著提高[1]。在PDAC診斷中，PET-CT在檢測原發灶、轉移灶、術后復發及鑒別診斷中起到了重要作用，其中最大標準化攝取值是PDAC預后的預測因子，其值越高，預后越差[14-15]。也有研究發現CT紋理分析能較好地預測PDAC患者的預后[16]。更有研究表明E-鈣粘蛋白聯合CT圖像能預測PDAC患者的預后[17]。而本文利用CT圖像特征聯合腫瘤指標物得出影響PDAC預后的三大獨立危險因素，在臨床上可行性更高。

綜上所述，PDAC是一種預后極差的惡性腫瘤，患者的5年生存率極低；腫瘤標志物的升高、淋巴結轉移和遠處轉移是提示PDAC不良預后的獨立危險因素。