DWI聯(lián)合磁化傳遞對比成像評估強直性脊柱炎骶髂關節(jié)病變活動性

寧秋萍，王文生，趙寧，唐今揚，任華，葉慧義

檢測強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)的活動性對于疾病的治療和隨訪是十分必要的，可減少疾病的致殘率[1-2]。MRI可以檢測急性骶髂關節(jié)炎導致的骨炎、骨髓水腫、起止點炎、滑囊炎和滑膜炎等異常改變。MRI對炎癥程度的分級與穿刺活檢病理檢查顯示的組織學程度分級之間具有良好相關性[3]。根據(jù)目前國內(nèi)外文獻報道，DWI可應用于AS患者骶髂關節(jié)炎的病情評估和療效隨訪等[4-5]。磁化傳遞(magnetization transfer，MT)技術在神經(jīng)學領域已是一個普遍接受的工具[6-7]。目前MT成像應用于體外關節(jié)軟骨的定量檢測的文獻較少[8-9]，尚未檢索到MT應用于骶髂關節(jié)軟骨研究的外文文獻。國內(nèi)文獻報道磁化傳遞率在檢出骶髂關節(jié)炎陰性的脊柱關節(jié)炎患者中的敏感度約83.3%，但特異度較低[10]。本研究將DWI和MT成像相結合，探討二者評估骶髂關節(jié)(sacroiliac joint，SIJ)病變活動性的價值，旨在為骶髂關節(jié)炎的早期診斷和AS患者骶髂關節(jié)炎的療效評估提供依據(jù)。

材料與方法

1.研究對象

本研究為前瞻性診斷研究，通過中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院倫理委員會的審核。2017年4月-2017年11月將符合納入標準和排除標準的患者納入本研究。所有入組患者在檢查前簽署了知情同意書。

納入標準：符合強直性脊柱炎國際協(xié)會(Ankylosing Spondylitis International Society,ASAS)的診斷標準[11]，且具有骶髂關節(jié)炎表現(xiàn)(均檢出骨髓水腫)。排除標準：①骶髂關節(jié)患有原發(fā)腫瘤、轉移瘤、結核等病變；②有甲狀腺、甲狀旁腺功能亢進及骨代謝相關疾??；③有服用影響骨質(zhì)代謝藥物的病史；④可能產(chǎn)生骶髂關節(jié)炎的類似疾病，如類風濕關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎和銀屑病關節(jié)炎等；⑤圖像信噪比差，不能進行數(shù)據(jù)分析；⑥有磁共振檢查相關禁忌癥，如金屬植入物、幽閉恐懼癥等。

2.診斷標準實驗室檢查指標

采集靜脈血，進行紅細胞沉降率(erythrocyte se-dimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C- reactive protein，CRP)及人類白細胞抗原-B27(human leukocyte antigens B-27，HLA-B27)檢查(EPICS ELITE,Beckman Coulter,Brea,CA,USA)。

本研究中的診斷金標準為臨床診斷，根據(jù)強直性脊柱炎國際協(xié)會(Ankylosing Spondylitis internatio-nal Society,ASAS)的診斷標準[11]，平均Bath AS活動性指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)>6分，或BASDAI為4～6分并且ESR≥20 mm/h(Westergren法)或CRP≥6.0 mg/L的患者納入活動組，否則為非活動組[12]。由2位主治醫(yī)師職稱以上風濕科醫(yī)師在不知曉MRI檢查結果的情況下，根據(jù)BASDAI、ESR和CRP的結果及臨床病史獨立對患者進行分組，意見不一致時經(jīng)討論取得一致意見。

3.檢查方法

使用 GE Discovery 750 3.0T磁共振成像儀和8通道體部線圈?；颊呷⊙雠P位，除采集常規(guī)斜軸位T1WI及T2WI之外，DWI及MT具體掃描序列及參數(shù)如下。①斜軸位DWI：脂肪抑制SE-EPI序列，2D采集，b值分別為0和800 s/mm2，TR 2400 ms，TE 10.0 ms，層厚4 mm，層間距0.4 mm，矩陣128×128，視野38 cm×38 cm，激勵次數(shù)2，掃描時間1 min 17 s。②斜冠位MT成像：TR 50.0 ms，TE 12.0 ms，層厚2.0 mm，層間距0.0 mm，視野38 cm×38 cm，矩陣256×224，激勵次數(shù)1；MT脈沖時間8 ms，頻率補償12200 Hz，翻轉角670°，脈沖類型Fermi；采用擾相梯度回波技術，2D采集，分別于施加預飽和脈沖前后各采集一次圖像，2次掃描時間均為2 min 17 s。所有患者MRI檢查與臨床實驗室檢查的時間間隔<2周，期間患者未進行任何治療。

4.MR圖像分析

由兩位分別具有7年和10年骨肌系統(tǒng)影像診斷經(jīng)驗的放射醫(yī)師，在不知曉患者臨床情況及分組的情況下分析和觀察MR圖像。由同一位放射醫(yī)師手動勾畫ROI。放置ROI前閱讀常規(guī)MR圖像，分別觀察骨髓水腫區(qū)、脂肪沉積區(qū)、硬化區(qū)和骨髓正常區(qū)。

DWI圖像分析：利用ADW 4.6工作站的MADC軟件計算生成ADC圖，并將b=0 s/mm2的圖像與T2WI圖像配準(圖1)，取配準后圖像上病變最大的層面勾畫ROI，面積15～30 mm2，ROI邊緣距髂骨、骶骨骨皮質(zhì)1 mm以內(nèi)，同時避開骨質(zhì)侵蝕、血管和囊變區(qū)。分別測量骨髓水腫區(qū)(bone marrow edema，BME)、硬化區(qū)(sclerosis，Sc)，脂肪沉積區(qū)(fat depo-sit，F(xiàn)D)、骨髓正常區(qū)域(normal-appearing bone marrow，NABM)的ADC值[13-14]。每個病變重復測量兩次取平均值。對正常區(qū)域的測量，在斜冠狀位圖像上，取雙側骶髂關節(jié)顯示相對清晰完整的層面(約第5～9層)，于每側骶髂關節(jié)骶骨面及髂骨面分別放置3個ROI，連續(xù)測量2個層面，每側共6個ROI，取平均值。

MT圖像分析：使用viewer功能分別分析施加未施加(M0)及施加預飽和脈沖(Ms)的圖像，ROI放置于雙側骶髂關節(jié)前下部腹側關節(jié)軟骨的相同部位[15]，面積1～3 mm2(圖2)，測量軟骨的信號強度(M0，Ms)，重復測量3次取平均值，并根據(jù)公式(1)計算軟骨的磁化傳遞率(magnetization transfer rate of cartilage，MTRc)：

(1)

5.統(tǒng)計學分析

使用SPSS 22.0軟件和Medcalc 15.2.2軟件進行統(tǒng)計學分析。對2位影像醫(yī)師對骨髓水腫區(qū)、脂肪沉積區(qū)、硬化區(qū)和正常骨髓區(qū)的判斷及ADC值的測量一致性采用Kappa分析和組內(nèi)相關系數(shù)(intra-class correlation coefficient，ICC)；活動組和非活動組間各部位ADC值和MTRc值的比較采用獨立樣本t檢驗；采用ROC曲線分析各參數(shù)預測AS活動性的價值；采用logistic回歸將有預測價值的指標聯(lián)合，通過Z檢驗比較3個聯(lián)合指標的ROC曲線下面積(areas under the curve，AUC)的差異。以P<0.05(雙側)為差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.臨床特點

最終共39例AS患者納入本研究，活動組26例，非活動組13例，兩組患者的臨床資料及組間比較結果見表1。活動組和非活動組HLA-B27陽性率、BASDAI和CRP的差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，兩組間年齡、性別、發(fā)病年齡、病程和ESR的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 兩組AS患者的臨床資料

注：SAPHO為滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨髓炎綜合征。“-”因病例數(shù)太少，無法進行有效檢驗，無相應的P值。

2.ADC值和MTRc值測量一致性分析

活動組和非活動組中兩位醫(yī)師對ADC圖和MT圖上5個定量指標測量的一致性分析結果見表2。兩組中兩位醫(yī)師對骨髓水腫區(qū)和正常區(qū)的ADC值和MTRc的測量值具有較高一致性，而對活動組中硬化區(qū)和脂肪沉積區(qū)ADC值的測量一致性較差。

表2 兩組中兩位醫(yī)師對測量ADC值和MTRc的一致性分析

3.骶髂關節(jié)病變的判斷

本研究中活動組和非活動組中均檢出骨髓水腫區(qū)，其中活動組共70處，非活動組共29處?；顒咏M中12例無硬化病變，其余14例共檢出78處硬化灶(圖1a)；非活動組13例患者均可見硬化灶，共89處?；顒咏M14例無脂肪沉積，其余12例共檢出35處脂肪沉積；非活動組患者均可見脂肪沉積，共75處。兩位醫(yī)師判斷活動組中骨髓水腫區(qū)、硬化區(qū)、脂肪沉積區(qū)、骨髓正常區(qū)和軟骨有無病變的Kappa系數(shù)分別為0.913、0.300、0.530、0.506和0.308，P值分別為<0.001、0.262、0.010、0.009和0.116；非活動組中評估相應征象的Kappa系數(shù)分別為0.683、0.395、0.567、0.843和0.552，P值分別為0.009、0.135、0.041、0.002和0.026。兩位醫(yī)師對于骨髓水腫區(qū)的判斷一致性高，而對于活動組和非活動組中硬化區(qū)以及活動組中軟骨有無病變的判斷兩位醫(yī)師的一致性一般。

活動組和非活動組中各部位的ADC值及MTRc及組間比較結果見表3。兩組間ADCBME、ADCNABM和 MTRc的差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而ADCSc和ADCFD值的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

4.DWI和MT預測活動性的價值

各項臨床、DWI和MT成像定量參數(shù)對AS活動性的診斷效能見表4。結果顯示MTRc、ADCBME和ADCNABM可以預測AS骶髂關節(jié)炎的活動性(圖3～4)。

將3個有預測意義的MRI參數(shù)兩兩聯(lián)合，3個聯(lián)合參數(shù)對AS活動性均具有預測價值(圖5)，其中ADCBME聯(lián)合ADCNABM的AUC值最高，AUC=0.885，P<0.0001；ADCBME聯(lián)合MTRc、ADCNABM聯(lián)合MTRc的AUC分別為0.864和0.849，均高于兩個指標單獨的預測價值。ADCBME+ADCNABM與ADCNABM+MTRc 的AUC差值為0.0355，95%CI為-0.028～0.099，Z值為1.105，P值為0.27；ADCBME+ADCNABM與ADCBME+MTRc的AUC差值為0.0207，95%CI為-0.108～0.149，Z值為0.316，P值為0.75；ADCNABM+MTRc與ADCBME+MTRc的AUC差值為0.0148，95%CI為-0.144～0.174，Z值為0.182，P值為0.86。三個聯(lián)合參數(shù)的AUC兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均大于0.05)。

表4 DWI和MT成像參數(shù)和實驗室指標預測AS骶髂關節(jié)炎活動性的效能

注：95%可信區(qū)間(confidential interval，CI)。

圖1 AS患者骶髂關節(jié)炎。a)FS-T2WI顯示雙側骶髂關節(jié)間隙變窄，關節(jié)面欠光整，右側骶髂關節(jié)髂側及骶側面大片長T2水腫區(qū)(紅箭)，雙側骶髂關節(jié)多發(fā)片狀短T2硬化區(qū)，左側骶髂關節(jié)為著(白箭)；b)T2WI和DWI配準后圖像，ROI分別放置于髂側和骶側距關節(jié)面1mm以內(nèi)。 圖2 MT圖像，ROI放置于關節(jié)下部腹側軟骨部(紅箭)。a)施加預飽和脈沖前圖像；b)施加預飽和脈沖后圖像。

表3 兩組的ADC值和MTRc的比較

注：ADC的單位為×10-3mm2/s。

討 論

MRI對于早期骶髂關節(jié)炎病變的檢出優(yōu)于平片和CT檢查[16]。相關研究結果顯示DCE-MRI比STIR序列和FS-T2WI能提供更有效的信息[17-18]，DWI和DCE-MRI對于AS骶髂關節(jié)炎治療后的定量評估具有較高價值[4]。AS患者常常合并IgA腎病和其它AS相關腎病[19]。在這類患者中，反復使用對比劑可能導致腎纖維化，加重腎功能不全、腎淀粉樣變性等疾病[20-21]。因此，本研究中沒有使用對比劑。

Benton等[22]發(fā)現(xiàn)骨髓水腫是骨質(zhì)破壞的標志，并且能反映炎癥的活動性。研究顯示機械性后背痛患者的ADC值高于早期骶髂關節(jié)炎的ADC值，表明DWI可檢出AS的病變并判斷疾病活動性[4,23]。本研究顯示，活動組ADCBME高于非活動組，考慮細胞內(nèi)和/或細胞外水的增加導致水的擴散加速、骨小梁微觀結構孔隙增大，使ADC值增加。此外，活動組ADCNABM低于非活動組。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)大部分骨髓水腫區(qū)并非單獨存在，周圍常常伴隨骨質(zhì)侵蝕、硬化和脂肪沉積，因此單獨依靠ADC值或者ADC值的聯(lián)合判斷AS骶髂關節(jié)炎活動性價值有待進一步研究。我們推測ADCNABM可以改善活動性病變與非活動性病變鑒別的敏感度。

本研究中硬化區(qū)的ADC值的測量者間一致性(ICC)較低，可能由于骨髓水腫常常合并骨質(zhì)硬化，二者同時存在時容易混淆。MRI可以的顯示脂肪沉積和骨質(zhì)硬化，但是缺乏特異性。此外，脂肪沉積在許多衰老和退行性病變的自然過程中出現(xiàn)[24]。在實際工作中，當骨質(zhì)硬化和BME同時出現(xiàn)時，MRI檢出炎癥的特異度低于單純BME[18,25-26]。此時通過多次測量和縮小ROI的方法可使測量準確性得到一定程度的改善。

本研究中非活動組患者發(fā)現(xiàn)29處骨髓水腫，范圍多較小，散在分布，呈點狀、小片狀，以單側分布為主；而活動期患者骨髓水腫的面積較大，呈斑片狀，單側或雙側分布。非活動組的ADCSc和ADCFD高于活動組，但差異無統(tǒng)計學意義。一項骶髂關節(jié)細針穿刺的研究顯示關節(jié)軟骨表面血管翳形成，軟骨下骨區(qū)可見黏液樣骨髓，但是在有黏液或肉芽組織存在的情況下，或在骨硬化被替代的情況下，骨髓含有較少的脂肪[27]。此外SIJ血管翳可形成于BME、骨質(zhì)侵蝕、骨質(zhì)硬化和脂肪沉積區(qū)。BME也可發(fā)生于非活動組，因為滑膜炎和/或軟骨下骨導致的軟骨破壞是一個慢性炎性反應過程[27]，這也是非活動組CRP或ESR升高的原因。有研究報道隨訪12例BME患者，其中9例經(jīng)臨床治療后實驗室指標轉陰，其BME依然存在，但ADC值下降[28]，原因在于骨髓內(nèi)脂肪的增加可限制水分子擴散，組織內(nèi)含水量因水腫和黏液樣改變而增加，因纖維化和骨質(zhì)硬化而減少。在本研究中，非活動組的ADCFD高于活動組。脂肪化生已在健康SIJ、脊柱和退行性疾病的患者中發(fā)現(xiàn)[29]，因此，ADCFD和ADCSc對預測骶髂關節(jié)炎活動性的價值不大。

圖3 MTRc預測AS骶髂關節(jié)炎活動性的ROC曲線。 圖4 ADCBME、ADCNABM、ADCSc和ADCFD預測AS骶髂關節(jié)炎活動性的ROC曲線。 圖5 聯(lián)合指標預測AS骶髂關節(jié)炎活動性的ROC曲線，以ADCBME聯(lián)合ADCNABM的AUC最高，AUC=0.885。

DWI易于產(chǎn)生與長回波鏈相關的幾何變形和扭曲，因此空間分辨率較低，需要進一步優(yōu)化技術。作為補償方法，本研究中采用將ADC圖和FS T2WI進行配準的方法，可以更精確的放置ROI。目前對于骶髂關節(jié)成像的最合適b值尚無統(tǒng)一認識，本研究中b值為800×10-3mm2/s，除ADCSc之外，ADCNABM、ADCBME和ADCFD測量值的可重復性好(ICC>0.75)，所有病變顯示清晰，可滿足診斷要求。另外，我們推測鈣化和骨質(zhì)增生會影響骨質(zhì)硬化區(qū)ADC值的準確測量。

MT成像可對組織基本大分子動力學和化學定量提供定量分析[30]，研究報道水分子含量下降會導致MTR值升高[31]。由于SIJ前下滑膜部的透明軟骨含有大量的細胞外基質(zhì)成分，如膠原、糖胺聚糖[31]，因此此處MT作用較為明顯[32]。與病理結果相對照，病變區(qū)域T2W SE序列和MT圖像的信號減低，對應區(qū)域膠原蛋白增加，因此導致MTR增加[33]。隨著炎癥的進展，軟骨基質(zhì)損傷程度加劇，大分子蛋白含量會顯著降低，MTR甚至會降低到接近于0。本研究活動組MTRc明顯低于非活動組，這一結果與之前的研究一致[10]。MTRc判斷AS活動性的敏感度為96.2%，高于ADCBME和ADCNABM，但是特異度卻較低，僅53.9%。DWI和STIR序列對檢出BME均比較敏感，圖像上呈高信號可初步判斷病變具有活動性。DWI檢查的作用在于發(fā)現(xiàn)病變，進一步結合病史、家族史以及實驗室檢查可明確診斷，因此其檢查病變活動性敏感性高的優(yōu)勢對于風濕科醫(yī)師判斷病情具有很大幫助，本研究顯示，結合骨髓水腫和軟骨的破壞，可改善臨床工作中診斷AS活動性的特異度，將MT和DWI參數(shù)聯(lián)合后，ADCBME+MTRc的AUC大于ADCNABM+MTRc，但是兩者間的差異無統(tǒng)計學意義。另外，ADCBME+ADCNABM也可判斷AS活動性。但由于骨髓水腫病變并非單獨病變，有時與其它病變混雜同時出現(xiàn)，檢測效能受到一定影響。本研究中測得的MTRc值較既往文獻報道的數(shù)值偏高[16]，筆者考慮與MR場強、患者的年齡范圍、骶髂關節(jié)的脂肪含量等影響骨髓信號的因素有關[34]。近年來，糖胺聚糖的病理生理學技術已得到發(fā)展，如軟骨釓延遲增強MRI和糖胺聚糖化學交換飽和轉移[35-37]，但技術上的局限性如應用高場強MR、掃描時間較長和復雜的后處理都均阻礙了以上技術的普及和應用。

本研究存在一些局限性。首先，這是一項前瞻性研究，AS患者樣本量較小，可能存在選擇偏倚。其次，部分容積效應可能影響對較小病變ADC值測量的準確性。第三，一些病變主要表現(xiàn)為囊性改變和壞死，可能使得ADC值測量不準確。第四，我們采用單指數(shù)模型DWI，所測量的ADC值可能受到組織灌注因素的影響。最后，由于倫理原因，沒有獲得病理結果作為參照。

總之，DWI和MT成像對AS骶髂關節(jié)炎活動性的檢測具有一定價值。ADCNABM和ADCBME可用于AS患者骶髂關節(jié)炎的活動性判斷，聯(lián)合指標ADCNABM+MTRc和ADCBME+MTRc的診斷效能高于單個指標。