mFOLFOX6 方案化療+西妥昔聯合脾多肽治療直腸癌肝轉移患者的臨床觀察

劉茂希 張毅勛 馮毅 白文啟 江波 劉海義

山西省腫瘤醫院結直腸腫瘤外科（太原030013）

直腸癌是消化系統常見的惡性腫瘤之一。近年來，無論是在世界范圍還是在我國其發病率均呈上升趨勢。然而，我國約40%的患者在初次就診時已是晚期，這些患者中絕大多數卻是肝轉移。面對如此嚴峻的形式，對于如何改善直腸癌肝轉移患者的預后是目前臨床研究工作的熱點之一。對于直腸癌肝轉移患者，mFOLFOX6 化療+西妥昔靶向治療是治療Kras、N-RAS 及Braf 是野生型患者的主要治療手段［1］。但是據臨床報道顯示，該方案卻表現出明顯的毒副作用，尤其免疫系統毒性尤為突出［2］。因此有必要優化該方案，以期在提高臨床療效的同時降低對免疫系統的損害。脾多肽作為一種免疫增強劑已在臨床中大量使用，其可以修復紊亂的免疫系統，促進T 淋巴細胞的成熟，增強患者的抵抗力。文獻報道化療聯合脾多肽注射液通過改善患者的免疫功能來改善患者預后［3］。毛山山等［4］研究顯示脾多肽注射液聯合mFOLFOX6 方案治療晚期結腸癌可以提高近期T 淋巴細胞亞群免疫功能，但脾多肽與mFOLFOX6化療合西妥昔靶向治療直腸癌肝轉移患者聯用的方案目前并未見相關報道。故本研究采用脾多肽與mFOLFOX6 化療聯合西妥昔方案治療2014年1月至2017年12月療直腸癌肝轉移患者，取得較好效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2014年1月至2017年12月山西省腫瘤醫院結直腸外科收治的60例直腸癌肝轉移且Kras、N-RAS 及Braf 基因均是野生型的患者，均經多學科綜合治療（multi-disciplinary team，MDT）討論需行mFOLFOX6 方案化療+西妥昔轉化治療，其中男29例，女31例，年齡（64.67 ± 12.53）歲。采用隨機對照的方法將該60例患者分為觀察組與對照組，每組30例。納入標準：（1）影像學、穿刺病理活檢或組織病理學診斷確診為同時性結直腸癌肝轉移，且經二代測序驗證患者Kras、N-RAS 及Braf 基因均是野生型；（2）確診時無肝外轉移；（3）預期生存期不低于8 周；（4）KPS 評分均超過70 分。排除標準：（1）心臟、肝、腎等重要臟器功能出現嚴重不全者；（2）接受過其他免疫治療或者放化療者；（3）處于妊娠、哺乳期；（4）難以配合的患者；（5）血常規出現異常者。本研究經山西省腫瘤醫院倫理委員會批準，所有入選患者均知情并簽訂同意書。

1.2 治療方法對照組采取mFOLFOX6全身化療+西妥昔靶向化療。第1 天：以85 mg/m2劑量的奧沙利鉑進行靜滴，持續時間2 h；以500 mg/m2劑量的西妥昔進行靜滴，持續時間2 h。第1-2 天，以劑量為200 mg/m2的左亞葉酸鈣進行靜滴，持續時間2 h；以400 mg/m2的5-氟尿嘧啶靜推，并以600 mg/m2的5-氟尿嘧啶持續微量泵入，持續48 h 結束本療程化療，間隔2 周后再次進行化療，連續化療4 個周期。觀察組在對照組的基礎上聯合由吉林豐生制藥有限公司生產的脾多肽注射液（規格2 mL/支）進行全身化療，0.9%的氯化鈉注射液250 mL+脾多肽注射液6 mL 進行靜滴，1 次/d，連續10 d，14 d 為一個周期，連用4 個周期［4］。化療前1 d 與第4 個周期化療后2 周分別化驗血常規，肝腎功能及免疫功能，注意患者的用藥反應，出現不良反應時采取相應的治療措施。

1.3 觀察指標（1）患者一般資料包括年齡、性別、肝轉移灶數目、PS 評分及病理類型；（2）臨床療效：化療4 個周期結束后，依據RECIST 指南對患者療效進行評價，分為完全緩解、部分緩解、穩定及進展，有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%；（3）免疫功能：患者治療前1 d 與治療4 個周期后2 周抽取外周靜脈血，流式細胞儀檢測淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）和NK 細胞百分比；（4）監測不良反應情況，包括骨髓抑制反應、肝腎損傷、腹瀉及神經毒性；（5）按照KPS 評分標準，對患者化療第4 個周期后2 周進行KPS 評分，其升高＞10 分為升高，減少＞10 分為減少，增加或者減少少于10 分為穩定，生存質量改善率=（升高+穩定例數）/總人數×100%。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0 統計軟件。計量資料以表示，治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較兩組年齡、性別及PS 評分及肝轉移灶數，結果顯示，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 結直腸癌肝轉移患者一般資料Tab.1 General information on patients with liver metastases from colorectal cancer±s

表1 結直腸癌肝轉移患者一般資料Tab.1 General information on patients with liver metastases from colorectal cancer±s

組別觀察組對照組t 值P 值例數30 30性別（例）男15 14 0.056 0.634女1 15 16 12 14年齡（歲）65.03±12.19 64.27±12.94 0.098 0.607 PS 評分0 18 16 0.123 0.463肝轉移灶數目7.32±2.19 7.24±1.29 0.089 0.619

2.2 兩組有效率比較觀察組完全緩解1例，部分緩解10例，穩定16例，進展3例，有效率為36.7%；對照組依次分別為：0、8、16、6例，有效率為26.7%。兩組有效率比較差異無統計學意義（t=1.176，P=0.278）。

2.3 兩組治療前后免疫功能比較化療前兩組患者CD3+、CD4+、CD8+T 細胞、NK 細胞數值以及CD4+/CD8+T 細胞比值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；化療后對照組，CD3+、CD4+T 數值以及CD4+/CD8+T 細胞比值較化療前均降低（P＜0.05），而CD8+T 細胞數值則有升高（P＜0.05），觀察組與之相反；化療后觀察組患者CD3+、CD4+T 細胞數值以及CD4+/CD8+T 細胞比值較對照組升高（P＜0.05），CD8+T 細胞數值則降低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后免疫功能比較Tab.2 Comparison of immune function between the two groups before and after treatment ±s

表2 兩組治療前后免疫功能比較Tab.2 Comparison of immune function between the two groups before and after treatment ±s

注：與化療前相比，aP ＜0.05；與觀察組化療相比，bP ＜0.05

組別對照組化療前化療后觀察組化療前化療后例數30 CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+NK 49.02±8.73 40.12±6.71a 27.82±7.01 21.32±5.05a 30 50.21±8.66 74.02±9.37ab 28.52±6.44 45.17±5.88ab 30.23±4.67 31.23±5.14 0.91±0.18 0.71±0.26a 4.88±2.23 4.78±3.24 29.23±4.99 21.33±5.37ab 0.92±0.13 1.71±0.11ab 4.58±3.23 4.88±2.29

2.4 兩組不良反應的比較觀察組與對照組骨髓抑制反應比較差異有統計學意義（P＜0.05），而其他化療不良反應兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。對不良反應進行處理后，未對患者的治療產生影響。見表3。

表3 兩組不良反應的比較Tab.3 Comparison of adverse reactions between the two groups例

2.5 兩組治療后KPS 和生存質量評分比較觀察組治療后KPS 評分為（87.1 ± 5.1）分高于對照組為（75.1 ± 5.8）分，差異具有統計學意義（t= 4.815 1，P= 0.044 8）。兩組生存質量改善率比較，觀察組患者生存質量改善率（80%）優于對照組（60%），差異具有統計學意義（t=3.35，P=0.003）。見表4。

表4 兩組治療后生存質量比較Tab.4 Comparison of quality of life after treatment between the two groups例

3 討論

大腸癌作為我國常見的消化系統惡性腫瘤之一，目前我國35 歲以上人群結直腸癌發病率高達（24～35）/10 萬，且每年以4.2%的速度迅速增長，形式極其嚴峻［5-6］。我國大約40%的大腸癌患者初診是即晚期，而肝轉移占晚期患者的覺大多數。大腸癌肝轉移的治療目前主要采用綜合治療［7-8］。大多數直腸癌肝轉移患者在以基因檢測為基礎的靶向治療過程中獲益。然而，化療藥物+靶向治療會引起患者免疫功能紊亂，從而降低患者對化療的耐受和依從性，以至于影響患者的預后［9-10］。對于如何預見化療毒副反應，并提前予以干預，改善患者對化療耐受并提高患者的生存質量是目前大腸癌肝轉移化療+靶向治療過程的中的熱點問題。

研究發現腫瘤治療失敗的重要因素之一即是癌細胞逃逸機體的免疫應答和抑制外周血免疫細胞的功能。化療藥物具有非特異性，不僅能殺死癌細胞，對包括免疫細胞在內的正常細胞都有殺傷作用，從而導致化療患者免疫功能進一步降低［11-12］。

據研究顯示，脾多肽是由健康小牛脾臟提取物制成的含有核糖、總糖、游離氨基酸及多肽的分子量＜6 000 的無菌水溶液。由于其具有刺激骨髓造血，增加白細胞數目及提升血小板數目已經用于治療白血病和再生障礙性貧血［13-14］。脾多肽注射液具有增強免疫應答和糾正紊亂免疫系統的功能［15］，在乳腺癌、肺癌、食管癌及大腸癌中都有報道其能降低化療患者骨髓抑制毒副作用［16-19］。

故本研究將脾多肽引入mFOLFOX6 化療+西妥昔靶向治療方案，以期了解是否具有改善免疫毒性的作用，本研究發現，治療4 個周期后觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對照組，而CD8+低于對照組，但是NK 細胞百分比變化不明顯。CD3+T 細胞代表人體總T 細胞水平。CD8+T 細胞能直接識別并殺傷腫瘤細胞。CD4+T 細胞在人體免疫系統中起十分重要的作用，反映了機體免疫功能狀況，與CD8+T 細胞協作抵御外侵。CD4+/CD8+T 細胞比值是臨床診斷人體免疫功能發生紊亂的敏感指標，只有當兩者在適當的比例，機體細胞免疫功能才能發揮正常的作用［20-22］，該結果證實脾多肽注射液在直腸癌肝轉移行化療+靶向治療的過程中也具有增強免疫應答和糾正紊亂免疫系統的功能。對于兩組間NK 細胞百分比變化不明顯，這一結果和脾多肽注射液在乳腺癌患者化療過程中對外周血NK 細胞百分比的影響相一致［23］，其原因可能和腫瘤微環境相關。

本研究發現，觀察組KPS 評分高于對照組，證明脾多肽注射液對于改善患者行為認知、提高化療耐受及調節全身狀態也有積極作用。事實上腫瘤患者的預后與患者的生存質量密切相關。本研究結果也進一步證實脾多肽注射液的這一重要作用。

從以上結果看，脾多肽具有提高腫瘤化療導致的免疫功能低下的作用，主要原因可能為脾多肽注射液通過促進T 細胞成熟增強抵抗力和阻斷細胞糖酵解來阻斷腫瘤細胞的能量來源，從而使腫瘤細胞生長發生停滯，增強化療效果。鑒于脾多肽注射液對免疫功能及生活治療的改善作用，其應該可以改善惡性腫瘤患者的預后。本研究發現觀察組的有效率與對照組之間無顯著差異，其可能與本研究標本數目過少和治療周期較短有關。在下一步研究將擴大樣本量和增加治療周期來進一步探討脾多肽對直腸癌肝轉移患者臨床療效的影響。

綜上所述，在直腸癌肝轉移患者治療過程中，采用化療+靶向同時配合使用脾多肽注射液，可以糾正紊亂的免疫系統，改善患者的全身狀態，提高患者的生存質量。脾多肽注射液對該類患者具有良好的輔助作用，值得在臨床上予以廣泛推廣。