基于靜電紡絲法構建用于藥物可控釋放的醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯納米材料的研究

2020-05-08 05:05:44劉夢竹郝學艷陶俊逸王永鵬

吉林化工學院學報 2020年3期

劉夢竹，郝學艷**，孫偉**，陶俊逸，王永鵬*

(1.吉林化工學院材料科學與工程學院，吉林吉林 132022；2.吉林石化公司有機合成廠，吉林吉林 132022)

基于胃和腸道各自環境中pH值存在的差異，設計一種pH控制的藥物釋放載體十分必要.HPMCAS是一種新型的纖維素類腸溶材料[1]，具有良好的生物相容性、pH敏感性、無毒且成本低廉，源自天然[2-3].它只在pH值為5.5～7.1的緩沖溶液中溶解速度快[4]，因而易實現腸道靶向給藥.采用HPMCAS納米纖維作為載體材料包覆藥物[5]，藥物可隨HPMCAS的溶解被緩慢釋放[6]，且纖維素類材料自身有益腸道健康，因此其在藥物緩釋方面的應用研究有很大優勢.

從病理學角度分析，藥物和包裹藥物的膠囊尺寸越小，藥物越易被人體吸收，藥物和載體的比表面積越大，藥物的分解速率越大.然而在目前研究中，pH敏感材料或被制作成膠囊和顆粒，或被制備成水凝膠，尺寸較大[7-9].當藥物負載在比表面積較大的載體上時，藥物不易被吸收且會降低分解速率.因此，制備出具有較大比表面積同時能夠實現可控藥物釋放的載體是亟需解決的問題.靜電紡絲作為一種可以直接制備直徑為5～500 nm纖維的方法[10]，越來越受到人們的關注，它是利用電場力對聚合物溶液或熔體進行紡絲的過程[11].與普通微粒相比，聚合物納米纖維作為藥物傳遞和控釋的載體，具有以下優點：體積微小、比表面積大[12]，能穿過組織間隙；藥物負載在聚合物中，穩定性相對提高；纖維直徑小、孔隙率大，藥物易釋放，增大吸收效率；易實現靶向和定位給藥，提高藥物利用率.由此可見，用靜電紡絲方法制得的納米纖維是一種良好的藥物載體.因此，利用靜電紡絲法制備HPMCAS微納米纖維將實現比表面積大、粒徑小、pH敏感等優點的集成化，以建立適用于腸道靶向治療的緩控釋體系.然而，靜電紡絲的過程參數對纖維直徑、形貌均有較大影響[13-14]，從而影響其性能.因此，為了獲得具有良好形貌、直徑均一、比表面積大的纖維支架，對過程控制參數進行研究是非常必要的.然而，據我們所知，關于優化制備HPMCAS微納米纖維方面的報道十分有限.

利用靜電紡絲法制備 HPMCAS納米纖維，通過對過程控制參數(如溶劑比、外加電壓、收集器距離、溶液濃度(質量分數/wt))的研究對比，獲得最佳工藝參數，并制備出形貌良好、分布均勻、直徑較小的HPMCAS納米纖維.本實驗將為HPMCAS作為智能pH控制藥物緩釋/控釋材料提供理論和實驗基礎.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS，AS-MG，3cP)，購自日本信越工業化學株式會社；二氯甲烷、甲醇為分析純，購自國藥集團化學試劑有限公司.

直流高壓穩壓電源(天津東文高壓電源廠，DW-P303-5AC)；JSM-6700F型掃描電子顯微鏡(SEM，Japan SHIMDZU SSX-550)；Image J軟件.

1.2 HPMCAS微納米纖維的制備及其控制過程設計

表1 靜電紡絲實驗設計(水平與變量)

表2 正交實驗設計

續表2

2 結果與討論

最佳條件的選擇是從濃度、電壓、距離、溶劑配比4個方面確定的.

實驗中發現，當溶液濃度低于10wt%時，由于溶液濃度過小，無法紡絲，只能獲得小液滴.表2中進行的16組實驗中，11～16組由于藥品濃度過高,針頭堵塞，實驗也不能順利進行.可見，濃度是決定纖維能否成功制備的重要因素.濃度過低時，一方面表面張力不夠，不足以克服靜電場力；另一方面由于溶劑過多，無法在到達接收板時揮發完全，導致溶液無法被拉伸成纖維；當濃度過高時，溶液的表面張力較大，靜電場力無法與之平衡，另外由于溶劑極少，導致溶液還未被拉伸就將溶劑揮發完全，難以獲得纖維.濃度為10wt%～14wt%的溶液可在接收板收集纖維，其微觀形貌如圖1所示.當溶液濃度為10wt%時，溶液粘度較低，溶劑較多，雖然表面張力能夠克服一定靜電場力，但在到達收集板時溶劑不能充分揮發，導致纖維嚴重粘連并帶有許多串珠結構(見圖1a、b、c).

j圖1 a～j圖分別表示1～10組實驗條件制備的HPMCAS微納米纖維的掃描電鏡圖片

當溶液濃度為12wt%時，纖維上有較少甚至沒有紡錘體結構，有少量粘連現象(見圖1e、f、g、h).這是由溶液的表面張力、黏彈力與靜電場力共同作用的結果.溶液的表面張力傾向于減小比表面積，所以液體噴射流會盡可能地轉變為球形液滴；而靜電場力卻傾向于增大比表面積，使液滴更容易形成噴射流；粘彈性力使纖維抵抗住瞬間形變，傾向于形成表面光滑的纖維.當粘彈性力的作用較強時，得到的纖維光滑而均勻.當溶液增加到14wt%時(見圖1i、j)，纖維上出現了液滴.這是由于溶液高粘度(較大的表面張力)阻礙了纖維形成的緣故.較高粘度導致溶劑迅速揮發，進而造成噴射流拉伸不充分，最終形成較粗、不均勻的纖維.從正交實驗中可發現，當溶液濃度為12wt%時，形態較好.因此，認為12wt%是HPMCAS進行靜電紡絲的最佳實驗濃度.

當供給電壓為12 kV時(見圖1a、e、i)，纖維中均帶有紡錘體結構，表明12 kV的電壓不能提供足夠的電場力將噴射細流充分拉伸成纖維.當電壓升至15 kV時(見圖1b、f、j)，纖維中的紡錘體結構變少.但從直徑分析來看(見圖2b、f、j)，纖維較粗(364、463、529 nm)，表明纖維間仍存在一些粘連現象.這是由于雖然電場力作用逐漸加強能克服一定程度的表面張力，但15 kV所提供的電場力仍不能將溶液充分拉伸.隨著電壓繼續增大，纖維逐漸變細，紡錘體結構消失，當電壓為20 kV時(見圖1d、h)，纖維不再粘連，平均直徑為355～365 nm且標準偏差較小，表明該電壓能夠提供足以克服溶液表面張力和黏彈力的靜電場力，適于HPMCAS納米纖維的生成.因此，認為20 kV是HPMCAS進行靜電紡絲的最佳實驗電壓.

當接收距離為10 cm(見圖1a、f)和15 cm(見圖1b、e)時，纖維中具有少量紡錘體及粘連現象.這種現象的產生除與上述濃度和電壓因素有關外，還與距離有關.帶電液滴被拉伸成纖維收集在接收板的過程中，伴隨溶劑的揮發與纖維的固化.當接收距離較近，溶劑來不及完全揮發就沉積在接收板上，會造成纖維難以充分拉伸，即得到紡錘、粘連結構.隨著接收距離增加至20 cm(見圖1c、h、i)時，纖維變得較細且均勻(見圖2c、h、i)，表明此時纖維能夠得以充分拉伸.繼續增加紡絲距離至25 cm(見圖1d、g、j)時，纖維存在少量粘連現象且直徑較粗，分布不均勻(見圖2d、g、j).這是電場力隨距離增加而相對減小的緣故.通常，一定電壓可以提供一定的靜電場力以供液滴在一定距離內進行充分拉伸.距離逐漸增加，對液滴充分拉伸所需的靜電場力應當隨之增加，如果靜電場力保持不變，則小液滴難以實現充分拉伸.此時，纖維出現粘連、直徑增大的現象.由此可見，20 cm是HPMCAS進行靜電紡絲的最佳實驗距離.