Sirtuins在眼科疾病中的研究進展

梁榮斌，吳康瑞，邵 毅

在各種眼科疾病，如青光眼、黃斑變性等疾病的發生發展中，細胞氧化應激的發生非常常見，氧化應激可以使細胞受損而凋亡。Sirtuins家族(Ⅲ類組蛋白去乙酰化酶)作為一類多種細胞的調控因子，在人體各種器官中廣泛表達。Sirtuins的同源基因(SIRT1)在眼部也廣泛表達，其表達與激活可以起到抗氧化應激的作用，防止細胞衰老及損傷，進而防止疾病的進展。本文就Sirtuins家族在青光眼、年齡相關性黃斑變性、視神經炎、年齡相關性白內障中的作用機制與表達進行論述。

0 引言

Sirtuins是一種應激反應蛋白，被認為是多種細胞過程的調控因子，人類有7種Sirtuins的同源基因(SIRT1～SIRT7)。其中SIRT1作為Sirtuins家族中的一種，是哺乳動物中最具特征性的蛋白。而SIRT2主要存在于細胞質中，SIRT3、4、5主要存在于線粒體，SIRT6和SIRT7分別主要存在于細胞核和核仁中，其中SIRT1、2、6和7可能在炎癥反應的調節中發揮重要作用，這些同源基因都在人體的不同部位發揮著不同的作用，Sirtuins的化學機制為蛋白質的去乙酰化，通過傳遞信號和調節代謝在生物體中發揮作用[1]。SIRT1通過去乙酰化和抑制P53以及轉錄因子FOXO介導的凋亡來保持神經元的活性，同時SIRT1通過調節NAD+的活性來保護神經元，SIRT1在人體健康、細胞衰老、視神經炎和神經退行性變中起到保護神經的作用[2]。SIRT3通過與線粒體中的UCP4、去乙酰化酶p53等蛋白相互作用，增加神經元線粒體的耗氧量，來保護神經元和延長神經元壽命[3]。

1 Sirtuins在眼中的表達

SIRT1在角膜、虹膜、睫狀體、晶狀體、視網膜等組織細胞的細胞核和細胞質中廣泛存在，SIRT1可以控制多種轉錄因子和輔因子的活性，影響下游基因的表達，最終減輕氧化應激和相關的損傷[4]，SIRT1是白藜蘆醇的作用靶點之一，白藜蘆醇是一種SIRT1激活劑，已被證實可以延緩各種細胞及器官衰老。在Hongdou等[5]研究中，SIRT2～7在成人視網膜中的表達相對較低，而在老年人的視網膜和急性缺血再灌注損傷的視網膜中SIRT1的表達明顯降低。分析小鼠、大鼠和人的視網膜神經元的Sirtuins表達情況發現，增加SIRT1的表達和活性可能有助于治療視網膜神經疾病。也有研究發現，SIRT1對白內障的發展有抑制作用[6]。研究發現，SIRT3和SIRT5主要存在于小鼠晶狀體上皮細胞的線粒體中[7]。也有研究表明，SIRT3和SIRT5可能參與調節糖尿病視網膜病變中的神經元功能障礙[8]。SIRT3只有在視網膜內核層表達而在視網膜外核層不表達Sirtuin蛋白,SIRT3在維持視網膜的穩態中發揮著重要作用，SIRT4、5、6在視網膜色素上皮層表達，SIRT6僅在黃斑內高度表達，SIRT4和SIRT7在黃斑和周圍視網膜均高度表達[9]。

2 Sirtuins在眼科疾病中的作用

2.1 Sirtuins在青光眼中的作用 青光眼視神經病變主要是由于高眼壓對視網膜造成的壓迫，以及慢性缺血、氧化應激等因素有關。在缺血狀態下導致視網膜神經節細胞缺氧，進而導致細胞凋亡，致使青光眼患者視網膜受到不可逆的損傷。在Balaiya等[10]研究中，當SIRT1被抑制時，細胞存活率進一步下降，表明了SIRT1的活性對維持視網膜神經節細胞的功能與活性有著重要作用。同時在缺氧狀態下，視網膜會出現病理性的血管增生，而研究表明SIRT1能夠促進缺血區的神經元血供的重建，調節血管生成因子的表達，從而控制血管的再生[11]。在最新的研究中發現，SIRT6可以通過抑制Bach1蛋白來促進Nrf2/ARE信號的激活，保護視網膜神經節細胞免受氧化應激誘導的損傷，從而抑制青光眼的發展[12]。有文獻[13]報道，青光眼的一個標志性表現為視網膜神經節細胞的軸突變性，這種軸突變性可以表現為一種自噬效應，線粒體作為自噬體的一部分，在青光眼視神經病變中起著重要的作用，線粒體損傷可以引起氧化應激的出現，SIRT1發揮抗氧化應激的作用從而調節自噬機制達到保護軸突退化的作用。

2.2 Sirtuins在年齡相關性黃斑變性中的作用 年齡相關性黃斑變性(ARMD)是導致老年人失明的重要原因，年齡越大發病率越高，ARMD分為干性ARMD和濕性(滲出性)兩種。干性ARMD又稱萎縮性或非新生血管性ARMD，特點為進行性RPE萎縮，導致感光細胞變性；濕性ARMD又稱滲出性或新生血管性ARMD，濕性ARMD的特征是缺氧導致的脈絡膜血管內皮細胞增生，新生血管長入RPE層下，滲出、出血及瘢痕形成等改變[14]。而SIRT1通過促進視網膜血管內皮細胞的遷移，參與視網膜血管生成的生理和病理過程[15]。研究發現，利用SIRT1的激活劑白藜蘆醇治療可以抑制由于缺氧導致的脈絡膜血管內皮細胞增生，從而表明SIRT1可以抑制濕性ARMD的發展[16]。在ARMD中主要表現有視網膜色素上皮的變性，而造成這種變性的主要是氧化應激和炎癥，氧化應激和炎癥在這種變性中既有生理作用，也有病理作用[17]。在年齡相關性疾病中(如ARMD)，細胞內線粒體損傷造成氧化應激的出現，SIRT1可以通過FOXO通路刺激抗氧化劑的表達，同時SIRT1還可以抑制炎癥反應[18]，在這種情況下SIRT1在抑制ARMD發展的過程中起著積極作用。

2.3 Sirtuins在神經炎中的作用 視神經炎泛指視神經的炎性脫髓鞘、感染、非特異性炎癥等疾病，可伴有多發性硬化癥[19]。急性視神經炎時，軸索損傷與視覺功能障礙和脫髓鞘有關，一般在發病前3mo視神經纖維層有明顯的變薄[20]。在視神經炎時，視網膜神經節細胞大量丟失，進而造成視神經炎的繼發性損傷。在Shindler等[21]對小鼠的研究中，利用SIRT1的直接和間接激活劑SRT647和SRT501對小鼠進行實驗發現，在用SRT501治療患有視神經炎的小鼠后小鼠的視網膜神經節細胞數量沒有減少，這表明SRT501有保護視網膜神經節細胞的作用，而且作用時間持久。該實驗還表明SRT501可以通過調節軸突轉運維持完整的神經節細胞的軸突。這也說明SIRT1激活對視神經炎期間的視網膜神經節細胞具有保護作用。同時在Khan等[22]研究中，利用SIRT1的激活劑可以降低細胞的氧化應激，調節視網膜神經元線粒體的功能，從而防止神經節的丟失，這對視神經炎期間的神經元起到了很好的保護作用。

2.4 Sirtuins在年齡相關性白內障中的作用 年齡相關性白內障是最為常見的白內障類型，指與年齡相關的晶狀體退行性病變及混濁。研究發現，在年齡相關性白內障患者晶狀體上皮細胞中P53比正常晶狀體上皮細胞中的P53表達更強[23]，而SIRT1主要通過組蛋白脫乙酰基作用調節P53、轉錄因子FOXOs等轉錄因子的活性，在保護晶狀體上皮細胞，防止細胞衰老中發揮重要作用[24]。而在年齡相關性白內障中,下游的P35被抑制,FOXO通路被激活[25],轉錄因子FOXO能夠調節細胞增殖和凋亡，從而延緩細胞的凋亡。這表明SIRT1可能對年齡相關性白內障形成具有抑制作用[26]。在氧化應激下，miR-23b-3p通過抑制晶狀體上皮細胞的SIRT1來調節凋亡和自噬[27]。此外SIRT1能夠調節晶狀體上皮細胞抗氧化應激的能力，這表明SIRT1對預防年齡相關性白內障的發生和細胞老化起著重要作用[28]。

3 總結與展望

綜上所述，SIRT1作為Sirtuins家族中的一種，其在眼部的作用非常顯著，SIRT1對視網膜神經節細胞有非常好的保護作用，可以防止細胞的衰老和凋亡，而利用SIRT1的激活劑治療視網膜神經節細胞損害的疾病時效果也是非常顯著。但是由于目前對Sirtuins在眼部結構中的表達的定位以及機制還不是完全清楚，所以在以后的研究中，我們還需要進一步深入的對其機制進行探究，以便在將來可以利用SIRT1的衍生品對眼部疾病進行治療。