康柏西普輔助玻璃體切割治療PDR的臨床研究

石少華，徐 帆，李 敏

目的：分析術前不同時機玻璃體腔注射康柏西普(IVC)輔助玻璃體切割術(PPV)治療增生型糖尿病視網膜病變(PDR)的臨床療效。

方法：前瞻性隨機對照研究。選取2018-10/2019-06廣西壯族自治區人民醫院眼科收治并確診為嚴重PDR的患者47例47眼隨機分為兩組，A組患者26例26眼于PPV術前2～3d行IVC術，B組患者21例21眼于 PPV術前7～8d行IVC術。記錄兩組患者手術時間、術中出血次數、電凝次數、醫源性視網膜裂孔發生次數、視網膜切開和硅油填充情況。隨訪至術后6mo，檢測最佳矯正視力(BCVA)，觀察兩組患者術后并發癥發生情況。

結果：術后6mo，兩組患者BCVA均較術前改善(均P<0.05)，但兩組間無差異(1.37±0.83 vs 1.18±0.98，P>0.05)。A組患者平均手術時間短于B組(73.19±22.78min vs 91.00±31.36min，P<0.05)，但兩組患者術中出血次數、電凝次數、醫源性視網膜裂孔發生次數、視網膜切開及硅油填充情況均無差異(P>0.05)。術后1wk，B組患者高眼壓發生率高于A組(43% vs 15%，P<0.05)。隨訪期間兩組患者均無復發性玻璃體出血，繼發性青光眼、復發性視網膜脫離發生率均無差異(P>0.05)。

結論：PDR患者行玻璃體切割術前2～3d較7～8d玻璃體腔注射康柏西普更能縮短手術時間，兩種治療方式均可改善術后視力，臨床療效和安全性基本一致。

0 引言

增生型糖尿病視網膜病變(proliferative diabeticretinopathy，PDR)作為糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)發展的終末階段，常常伴隨有黃斑水腫、新生血管增生、玻璃體出血(vitreous hemorrhage，VH)、牽拉性視網膜脫離(tractional retinal detachment，TRD)和新生血管性青光眼等并發癥。目前玻璃體切割術(pars plana vitrectomy，PPV)是治療VH、血管增生、纖維增殖和TRD的主要方法，但術中剝除纖維新生血管膜常常發生出血，從而增加手術操作難度，延長手術時間以及增加術后并發癥的發生風險[1-2]。

近年研究表明，術前眼內注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物輔助PPV可抑制視網膜新生血管生成，進而減少術中出血、降低手術相關并發癥發生率[2]。康柏西普是近年來我國自主研發的新一代抗VEGF融合蛋白，與雷珠單抗、阿柏西普等國外產品相比，具有靶點多、親和力強、作用時間長等特點，但目前關于PDR患者應用玻璃體腔注射康柏西普(intravitreal injection of conbercept，IVC)輔助PPV的眼內注射時機尚存在爭議[3-5]。Castillo等[6]研究結果顯示，術前5～10d接受貝伐單抗輔助PPV治療PDR比術前1～3d效果更好。康柏西普同樣作為抗VEGF藥物是否具有相似的療效以及康柏西普在PPV術前何時輔助應用的研究報道較少。本研究旨在探討PPV術前2～3、7～8d應用康柏西普這兩種干預措施對PDR患者臨床療效及術中、術后并發癥的差異，為康柏西普輔助PPV治療PDR提供一定的臨床依據。

1 對象和方法

1.1對象 前瞻性隨機對照研究。選取2018-10/2019-06廣西壯族自治區人民醫院眼科收治并確診為嚴重PDR的患者47例47眼納入本研究，隨機分為兩組，A組患者26例26眼，B組患者21例21眼，分別于25G PPV術前2～3、7～8d玻璃體腔內注射康柏西普。納入標準：(1)PDR視網膜表面血管增殖膜和(或)合并TRD；(2)玻璃體出血持續不吸收>3wk。排除標準：(1)既往有青光眼等其它眼病史；(2)患有視網膜血管阻塞等眼底病變者；(3)曾行PPV或全視網膜光凝術(pan-retinal photocoagulation，PRP)，以及接受過玻璃體腔注射曲安奈德或抗VEGF藥物治療者；(4)伴有嚴重的心肺功能不全、凝血功能障礙或血糖、血壓控制不良等全身情況不佳難以耐受手術者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，經本院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1手術方法 術前，所有患者均行眼科相關檢查(視力、眼壓、血壓、血糖、眼科B超、眼底照相、間接眼底鏡等)，排除手術禁忌證。手術方法：(1)IVC術：A組患者于PPV術前2～3d行IVC術，B組患者于術前7～8d行IVC術。注射均在手術室由技術水平相當的醫生完成。手術室內按照內眼手術標準常規消毒鋪巾，表面麻醉下結膜囊沖洗，30號注射針頭在距角膜緣3.5mm處睫狀體扁平部進針，玻璃體腔注射10mg/mL康柏西普0.5mg(0.05mL)。注射完畢后棉簽輕壓針口，給予抗生素滴眼液滴眼，無菌紗布覆蓋患眼1d。治療后給予0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d。(2)PPV術：所有患者PPV術均由技術水平相當的醫生完成，均采用玻璃體切割儀行睫狀體平坦部PPV術，采用體積分數2%利多卡因3mL+體積分數0.75%布比卡因2mL行球后麻醉，全身情況差者行全身麻醉。手術切口選取5∶00或7∶00位角膜緣后3.5～4.0mm做灌注口，2∶00或10∶00位角膜緣后3.5～4.0mm做導光口或玻璃體切割口，首先切除三切口周圍及中軸部玻璃體，然后剝除視網膜前纖維血管膜，解除對視網膜的牽拉，電凝術中出血灶，助手頂壓協助盡量切割干凈基底部玻璃體。如合并視網膜裂孔或視網膜脫離，行氣液交換后，沿裂孔緣行視網膜光凝(如裂孔近赤道前，可行冷凝及鞏膜外墊壓)，并選擇硅油或濾過氣體填充，術后根據情況補充光凝，術畢，包扎患眼。

1.2.2觀察指標 記錄兩組患者的臨床基線資料[性別、年齡、最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、糖尿病病程、DR分級等]。術中觀察并記錄手術時間(包括玻璃體切割、視網膜光凝、空氣注入或硅油填充的時間)、術中出血次數、電凝次數、醫源性視網膜裂孔發生次數、視網膜切開及硅油填充等情況。術后隨訪6mo，觀察并記錄兩組患者術后玻璃體出血、高眼壓、繼發性青光眼、復發性視網膜脫離等并發癥發生情況。術后6mo采用國際標準Snellen視力表測量兩組患者BCVA，硅油填充患者取出硅油后行BCVA測量，結果轉化為LogMAR視力[LogMAR值=Log(1/小數視力值)][7]，指數視力LogMAR值為2.0，手動視力LogMAR值為3.0[8]。

2 結果

2.1兩組患者基線資料比較 兩組患者性別、年齡、糖尿病病程、DR分級等基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

2.2兩組患者術中觀察指標比較 兩組患者平均手術時間差異有統計學意義(P<0.05)，術中電凝和出血次數、視網膜切開、醫源性視網膜裂孔及硅油填充情況差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3兩組患者手術前后視力比較 術前，兩組患者BCVA差異無統計學意義(P>0.05)。術后6mo，兩組患者BCVA均較術前改善，差異均有統計學意義(P<0.05)，但兩組之間差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.4兩組患者術后并發癥情況 術后1wk，A組患者發生高眼壓4眼，B組9眼，差異有統計學意義(χ2=4.382，P=0.036)。術后隨訪6mo，兩組患者均未出現復發性玻璃體出血；A組患者發生繼發性青光眼3眼，復發性視網膜脫離1眼，B組患者發生繼發性青光眼3眼，無復發性視網膜脫離發生，兩組患者術后繼發性青光眼和復發性視網膜脫離發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較

組別男/女(例)年齡(x±s,歲)糖尿病病程(x±s,a)DR分級(Ⅳ/Ⅴ/Ⅵ,眼)A組(n=26)13/1352.69±9.008.92±5.911/11/14B組(n=21)9/1252.14±10.5110.29±5.941/3/17 t/χ2/Z0.2380.193-0.784-1.807P0.6260.8480.4370.071

注：A組：PPV術前2～3d行IVC術；B組：PPV術前7～8d行IVC術。

表2 兩組患者術中觀察指標比較

組別手術時間(x±s,min)視網膜切開(眼)醫源性視網膜裂孔(x±s,次)電凝(x±s,次)出血(x±s,次)硅油填充(眼)A組(n=26)73.19±22.7871.12±1.371.23±1.391.19±1.3013B組(n=21)91.00±31.3631.86±1.592.00±1.732.00±1.7313 t/χ2-2.2530.482-1.720-1.688-1.8280.666P0.0290.4880.0920.0980.0740.414

注：A組：PPV術前2～3d行IVC術；B組：PPV術前7～8d行IVC術。

組別術前術后6motPA組(n=26)1.81±0.651.37±0.832.1960.038B組(n=21)2.04±0.721.18±0.983.6900.001 t-1.1630.718P0.2510.477

注：A組：PPV術前2～3d行IVC術；B組：PPV術前7～8d行IVC術。

3 討論

PDR是DR發展的最終階段，可導致糖尿病患者視力逐漸下降，甚至致盲[9]。PDR的病理改變通常是纖維血管膜、VH及TRD等，PPV通過清除玻璃體內積血、剝除纖維血管膜解除對視網膜的牽拉，從而使視網膜復位[10]。但由于纖維血管膜與視網膜粘連過于緊密，手術剝除過程極易導致視網膜撕裂和出血，影響手術視野，醫源性裂孔的發生率以及硅油填充率增高，最終延長手術時間，影響患者預后[11]。

已有大量研究表明，玻璃體腔內注射抗VEGF藥物可以抑制眼內VEGF的表達，進而抑制眼內新生血管的形成和血管滲漏，但另一方面抗VEGF藥物也可以加速血管機化膜的纖維化和收縮，可能進一步導致TRD的發生，從而使病情惡化[12-13]。El-Sabagh等[14]研究表明，若注藥和手術的間隔時間過短，抗VEGF藥物抑制新生血管生成的作用可能并未充分發揮，而二者間隔時間過長，則可能促進視網膜新生血管纖維化，隨時間延長可能增加TRD的發生風險。

因此，為探討術前不同時機注射康柏西普輔助PPV術是否對PDR臨床療效及術中、術后并發癥產生影響，本研究選擇PPV術前2～3、7～8d玻璃體腔注射康柏西普，結果發現兩組患者術后BCVA均有改善，這與Castillo等[6]研究結果相似。本研究中，兩組患者術中出血、術中并發癥、術后BCVA、術后青光眼及復發性視網膜脫離發生情況均無明顯差異(P>0.05)，這與Castillo等[6]研究結果不同。考慮與納入樣本量較少、手術操作技巧及不同藥物藥理作用機制有差別等有關。本研究中B組患者手術時間長于A組，可能原因為隨著注藥時間的延長，血管纖維機化過度收縮，纖維血管膜與視網膜粘連更加緊密，術者為盡量避免術中并發癥的發生需花費更多時間剝除纖維膜。盡管B組患者術后1wk內高眼壓的發生率高于A組，但通過停用類固醇滴眼液、應用降眼壓藥物或放硅油或房水等措施后，這些患者眼壓均可逐漸下降至正常水平，并未影響其術后的視力恢復。兩組患者各有3例在術后發展為繼發性青光眼，即使硅油取出后眼壓依然無法降至正常水平，考慮可能是硅油乳化或者類固醇滴眼液引起[15-16]。本研究中兩組患者術后均未發生復發性玻璃體出血，既往研究也已證實術前玻璃體腔注射康柏西普能有效降低復發性玻璃體出血的發生率[17]，這與康柏西普促進視網膜新生血管消退，減輕術中出血，從而改善手術視野，術中剝離增殖膜完全，殘余積血減少密切相關。由于本研究缺乏不同時機注射康柏西普后新生血管消退和血管纖維化的量化測量和相關比較以及觀察內皮和收縮變化，同時也缺乏對新生血管膜VEGF的檢測，故尚需大樣本、多中心的臨床隨機對照研究進一步證實相關研究結果。

綜上表明，術前2～3d較7～8d玻璃體注射康柏西普輔助PPV更能縮短手術時間，兩種治療方式均可改善術后視力，臨床療效和安全性基本一致。