吉非替尼聯合培美曲塞和順鉑在EGFR突變晚期肺腺癌中的近期療效和安全性觀察

郭璽　羅煜　付海艷　李紅娟　萬焱　王潔　湯曉青

【摘要】 目的：探討吉非替尼聯合培美曲塞和順鉑在表皮生長因子受體（EGFR）突變晚期肺腺癌患者中的近期療效和安全性。方法：選擇2017年1月-2019年1月在本院經病理確診的晚期肺腺癌患者98例，病變蠟塊基因檢測示EGFR突變。按隨機數字表法分為對照組與研究組，每組49例。對照組給予吉非替尼單藥持續口服，研究組在對照組基礎上聯合培美曲塞和順鉑化療。比較兩組客觀有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）及藥物不良反應。結果：研究組ORR與DCR均高于對照組（P<0.05）;研究組CEA、CA125與CA153均低于對照組（P<0.05）。研究組胃腸反應、肝腎功能損傷、手足綜合征、口腔黏膜炎、高血壓發生率稍高于對照組，但差異均無統計學意義（P>0.05）;研究組骨髓抑制發生率高于對照組（P<0.05）。結論：吉非替尼聯合培美曲塞和順鉑化療方案在EGFR突變晚期肺腺癌患者中近期療效優于吉非替尼單藥方案，且不良反應可控，值得臨床推廣。

【關鍵詞】 吉非替尼 培美曲塞 順鉑 EGFR突變 肺腺癌

Short-term Efficacy and Safety of Gefitinib Combined with Pemetrexed and Cisplatin in Advanced Lung Adenocarcinoma with EGFR Mutation/GUO Xi， LUO Yu， FU Haiyan， LI Hongjuan， WAN Yan， WANG Jie， TANG Xiaoqing. //Medical Innovation of China， 2020， 17（10）： -132

[Abstract] Objective： To investigate the short-term efficacy and safety of Gefitinib combined with Pemetrexed and Cisplatin in patients with advanced lung adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor （EGFR） mutation. Method： A total of 98 patients with advanced lung adenocarcinoma diagnosed by pathology from January 2017 to January 2019 in our hospital were selected. The lesion wax gene detection showed EGFR mutation. According to the random number table method， they were divided into control group and research group， 49 cases in each group. The control group was treated with Gefitinib monotherapy continuously orally. The research group was treated with Pemetrexed and Cisplatin chemotherapy on the basis of the control group. The objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR）， carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 125 （CA125）， carbohydrate antigen 153 （CA153） and adverse drug reactions were compared between the two groups. Result： The ORR and DCR of the research group were higher than those of the control group （P<0.05）. The CEA， CA125， and CA153 of the research group were lower than those of the control group （P<0.05）. The incidence of gastrointestinal reaction， liver and kidney function damage， hand-foot syndrome， oral mucositis and hypertension in the research group were slightly higher than those in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. The incidence of bone marrow suppression in the research group was higher than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： The short-term efficacy of Gefitinib combined with Pemetrexed and Cisplatin chemotherapy is better than Gefitinib monotherapy in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutation， and the adverse reactions are controllable， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Gefitinib Pemetrexed Cisplatin EGFR mutation Lung adenocarcinoma

First-authors address： Kunming Third Peoples Hospital， Kunming 650200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.10.032

肺癌是常見惡性腫瘤，也是癌癥死亡主要原因，發病率占癌癥總數11.6%，死亡率占癌癥總死亡人數18.4%，嚴重威脅人類健康[1]。我國每年新發肺癌患者約75萬，其中70%確診時已為晚期，失去手術根治機會[2]。非小細胞肺癌占肺惡性腫瘤85%，肺腺癌和肺鱗癌是最常見亞型[3]。在肺部惡性腫瘤中，肺腺癌比例最高，占53.13%，而晚期肺腺癌中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變占46.1%[4-5]。在細胞毒性化療藥物治療時代，含鉑兩藥聯合化療一直是晚期非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）標準一線治療，但總生存期（overall survival time，OS）不到1年，5年生存率低于15%[6]。對于EGFR突變患者使用吉非替尼中位無進展生存期（Progression-free survival，PFS）為10.9個月，中位OS為24.5個月，仍然會復發、轉移[7]。對于晚期EGFR突變肺腺癌患者，如何提高近期療效，延長生存期，成為臨床醫師研究熱點，本研究采用吉非替尼聯合培美曲塞和順鉑化療治療晚期EGFR突變肺腺癌患者，觀察其近期療效及毒副反應，旨在為臨床診治提供新的思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院腫瘤科2017年1月-2019年

1月經病理確診的晚期肺腺癌患者98例。納入標準：（1）符合肺癌診療指南診斷標準，肺腺癌病理診斷明確，影像學有可測量病灶，無手術或局部放療指征[8];（2）均為初診患者;（3）預計生存期≥3個月;（4）KPS評分≥70分;（5）年齡18～70歲;（6）肺部病灶蠟塊基因檢測示EGFR突變陽性。排除標準：（1）全身惡病質患者;（2）嚴重心、腦、肺、肝、腎功能不全者;（3）精神疾病不能合作者;（4）合并其他惡性腫瘤者;（5）妊娠或哺乳期女性;（6）藥物過敏史者。按照隨機數字表法分為對照組與研究組，每組49例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組治療前有完整心電圖、血常規和肝腎功能電解質、血清腫瘤標志物、胸腹部增強CT、病理診斷、基因檢測報告等資料。對照組持續口服吉非替尼片（生產廠家：AstraZeneca UK Limited，批準文號：國藥準字J20070047，規格：0.25 g/片），0.25 g/次，空腹或與食物同服，1次/d。研究組在對照組基礎上聯合化療，第1天靜脈滴注注射用培美曲塞二鈉（生產廠家：江蘇豪森藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20051288，規格：0.2 g）500 mg/m2。第1～5天靜脈滴注順鉑注射液（生產廠家：江蘇豪森藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20010743，規格：20 mL︰20 mg）20 mg/m2。化療前常規預處理。每3周為1個治療周期，共完成4個治療周期。4個治療周期結束1個月后，復查血常規、肝腎功能、腫瘤標志物、胸腹部增強CT。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較兩組近期療效。治療結束1個月后，按照RECIST 1.1標準評價兩組近期療效，分為完全緩解（complete response，CR）：病灶完全消失，至少維持1個月時間;部分緩解（partial response，PR）：病灶體積減少30%以上，至少維持1個月時間;疾病穩定（stable disease，SD）：病灶體積減少不足30%或進展不到25%;疾病進展（progressive disease，PD）：病灶體積增大25%以上或出現新病灶。客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%，疾病有效率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%[9]。（2）比較兩組治療后血清腫瘤標。治療結束1個月后，酶聯免疫化學法檢測兩組癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）及糖類抗原153（CA153）。（3）比較兩組治療期間藥物不良反應。治療期間主要藥物不良反應為胃腸反應、骨髓抑制、肝腎功能損傷、手足綜合征、口腔黏膜炎、高血壓。按照通用不良事件術語標準4.0（common terminology criteria adverse events，CACTE）進行評價[10]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡與臨床分期等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組近期療效比較 對照組ORR為55.1%（27/49），DCR為73.5%（36/49）;研究組ORR為75.5%（37/49），DCR為91.8%（45/49）。研究組ORR與DCR均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（字2=4.504、5.765，P=0.034、0.016）。見表2。

2.3 兩組治療后血清腫瘤標志物比較 治療后，研究組CEA、CA125與CA153均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組治療期間藥物不良反應比較 兩組藥物不良反應按照CACTE 4.0多集中在Ⅰ～Ⅱ級，研究組出現Ⅲ度骨髓抑制1例，經對癥處理后，不影響治療方案完成。研究組胃腸反應、肝腎功能損傷、手足綜合征、口腔黏膜炎、高血壓發生率稍高于對照組，但差異均無統計學意義（P>0.05）;研究組骨髓抑制發生率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

約70%的肺癌患者因確診時已為晚期，失去手術根治機會，僅能接受全身化療、靶向治療等姑息治療，含鉑兩藥聯合化療仍然是多數患者的一線治療選擇，中位生存期僅8～12個月[11-12]。培美曲塞是新一代抗代謝藥物，主要通過干擾細胞復制過程中的葉酸，多靶點抑制葉酸依賴性酶（胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷甲基轉移酶、二氫葉酸還原酶），此外，還可作用于細胞G1、G2期，抑制RNA與蛋白質合成，來達到抗腫瘤作用，具有較好的耐藥性[13]。順鉑是含鉑的無機金屬絡合物，以二價鉑與兩個氯原子以及兩個氨分子結合，當進入細胞后，與癌細胞的細胞核中的DNA上堿基相結合，變構DNA形成數種復合物，阻止DNA復制，抑制腫瘤細胞分裂增殖，發揮抗癌作用[14]。培美曲塞聯合順鉑是肺腺癌經典化療方案，但客觀有效率約為35.3%，且不可避免出現耐藥、復發[15]。隨著對肺癌發病機制的深入研究，以EGFR為靶標的分子靶向藥物，因其高效、低毒，成為晚期EGFR突變患者治療的新途徑[16]。肺癌患者EGFR酪氨酸激酶編碼區發生基因突變是酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）發揮治療作用的前提[17]。表皮生長因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor inhibitor，EGFR-TKI）可抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信號傳導，從而發揮抗腫瘤效應[18]。以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼為代表的小分子TKIs藥物取得了良好的療效，但小分子TKIs治療后同樣不可避免出現耐藥、復發、轉移[19-20]。因此，如何優化一線治療方案，延長PFS，提高OS，做好全程管理，是臨床醫師面臨新的挑戰。

本研究結果中，研究組ORR與DCR均明顯高于對照組（P<0.05），說明吉非替尼聯合培美曲塞和順鉑在晚期EGFR突變肺腺癌中治療有效率優于單藥治療，臨床療效值得肯定。本研究中研究組ORR為75.5%（37/49），DCR為91.8%（45/49）分別高于文獻[21]報道的吉非替尼聯合吉西他濱和順鉑方案的53.33%和83.33%，說明本研究研究組治療后CR、PR病例數所占比例均高于文獻[21]報道。報道數據的差異可能與該研究選擇的病例數較少（30例）、病理類型（非小細胞肺癌）及化療方案選擇等有關。另文獻[22]報道，對于標準一線治療后復發的晚期NSCLC患者采用吉非替尼聯合培美曲塞和順鉑化療ORR和DCR分別為36.5%和71.2%，說明本研究方案將二線提高到一線可顯著提高患者近期療效，獲益更大。此外，有研究統計并分析了兩組治療后血清腫瘤標志物CEA、CA125和CA153變化，CEA、CA125在肺腺癌陽性表達率高于肺鱗癌，且陽性表達水平與腫瘤分期呈相關，CA153含量高的腺癌其TNM分期越高[23-24]。可以得出，研究組治療4個周期后，相關指標低于對照組血清水平，也就是說，研究組在取得較好抗腫瘤療效的同時，血清腫瘤負荷下降更為明顯，血清腫瘤標志物下降也更為顯著，可作為療效判定的指標。

研究組在胃腸反應、肝腎功能損傷、手足綜合征、口腔黏膜炎、高血壓等藥物不良反應發生率略高于對照組，但差異均無統計學意義（P>0.05）;僅骨髓抑制發生率高于對照組（P<0.05）。骨髓抑制為化療藥物常見不良反應，按照CACTE分級，僅出現Ⅲ度骨髓抑制1例，經對照處理后緩解，不影響治療方案完成，治療過程兩組均未出現藥物不良反應致死病例及退出研究病例。

綜上所述，吉非替尼聯合培美曲塞和順鉑方案，在晚期EGFR突變肺腺癌患者中，近期療效肯定，藥物不良反應可耐受，可為臨床一線治療挺提供新的選擇。

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（收稿日期：2019-10-28） （本文編輯：田婧）