多發性肌炎、皮肌炎合并肺間質性肺炎的診治

熊倩 江濤

摘要：多發性肌炎（PM）、皮肌炎（DM）的死亡原因多種多樣，合并肺間質性肺炎是其最主要的死亡原因。在合并間質性肺炎的皮肌炎及多發性肌炎患者中，中性粒細胞與淋巴細胞比值、血漿白蛋白與C反應蛋白比值、鐵蛋白、IL-6、IL-8、IL-10明顯升高，PM/DM患者的肺功能檢查常顯示彌散功能較差。HRCT是檢測肺部間質性疾病的主要手段，不同類型的間質性肺炎影像學表現不同。目前，關于PM/DM合并間質性肺炎患者的治療尚未明確規定，本文現就多發性肌炎、皮肌炎合并肺間質性肺炎的血清學檢查、肺功能檢查、影像學表現以及治療作一綜述。

關鍵詞：多發性肌炎;皮肌炎;肺間質性疾病

中圖分類號：R445.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.06.013

文章編號：1006-1959（2020）06-0043-04

Abstract：The causes of death in polymyositis （PM） and dermatomyositis（DM）are various.Complicated pulmonary interstitial pneumonia is the main cause of death.In patients with dermatomyositis and polymyositis with interstitial pneumonia，neutrophil to lymphocyte ratio，plasma albumin to C-reactive protein ratio，ferritin，IL-6，IL-8，IL-10 significantly increased，pulmonary function tests in patients with PM/DM often show poor diffuse function.HRCT is the main method to detect pulmonary interstitial disease，and different types of interstitial pneumonia have different imaging manifestations.At present，the treatment of PM/DM patients with interstitial pneumonia has not been clearly defined， this article is a review of polymyositis，dermatomyositis combined with pulmonary interstitial pneumonia serological examination，lung function examination， imaging manifestations and treatment.

Key words：Polymyositis;Dermatomyositis;Interstitial lung disease

多發性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種可累及骨骼肌、心臟、關節、胃腸、肺部等多個器官的結締組織性相關性疾病，主要表現為對稱性近端肌無力、心律失常、關節腫脹及疼痛、惡心、嘔吐、呼吸困難等癥狀[1]。在PM/DM患者的自然病程中，PM/DM的5年死亡率約為23%～73%，10年死亡率約為42%～74%;其死亡原因主要包括癌癥（11%～47.1%）、肺部并發癥（5%～41.5%）、心臟并發癥（2.9%～55%）及感染（2.5%～33.3%）。在PM/DM患者的隨訪過程中發現，發生在疾病前12個月內的致死性并發癥為肺部間質性疾病（interstitial lung disease，ILD）。研究顯示[2]，在107例PM/DM伴ILD患者中，有40%的患者因肺部疾病導致活動明顯減少，8.4%的患者因氧分壓降低出現呼吸衰竭。ILD已成為PM/DM患者死亡的主要原因，臨床醫生應該從臨床獲得的檢查中，判斷PM/DM患者進展合并ILD的可能性以及明確合并間質性肺炎的PM/DM患者的治療。本文就其血清學檢查、肺功能檢查、影像學檢查作一綜述。

1血清學檢查

1.1中性粒細胞、淋巴細胞、C反應蛋白及血漿白蛋白近年來，研究發現中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、C反應蛋白與血漿白蛋白比值（creactive protein-to-albumin ratio，CAR）可作為反映免疫相關性疾病活動性或炎癥程度的炎癥標志物，例如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、皮肌炎以及多發性肌炎[3-5]。其中，有研究顯示，NLR在PM/DM患者中較正常人升高[6]。因PM/DM患者易合并間質性肺炎，Ha YJ等[5]對197例PM、DM患者進行回顧性研究發現，合并間質性肺炎的PM/DM患者NLR、CAR值較未合并間質性肺炎的PM、DM患者明顯升高，合并急性間質性肺疾病（acute interstitial lung disease，AIP）的PM/DM患者NLR、CAR值較未合并慢性肺間質性疾病的PM、DM患者明顯升高，由此可見，NLR、CAR可作為反映PM/DM患者是否合并間質性肺炎及間質性肺炎嚴重程度的一種炎性標志物。根據NLR的比值，將PM/DM-ILD患者分為高NLR組和低NLR組，發現高NLR組中有22%的患者表現為AIP，有61%的患者表現為快速進展性間質性肺炎（rapidly progressive interstitial pneumonia，PR-ILD），在低NLR組中合并AIP患者占6.7%，合并PR-ILD患者占25.0%，因此，在PM/DM合并間質性肺炎的患者中，NLR越高，合并急性間質性肺炎的可能性越大，到目前為止，在PM/DM患者、PM/DM合并慢性間質性肺炎患者、PM/DM合并急性間質性肺炎患者中其NLR、CAR值沒有特定的數值范圍，因此在臨床工作中無法根據NLR、CAR具體數值來推斷PM/DM患者合并間質性肺炎的類型。肺部間質性疾病其臨床表現主要為呼吸困難，肺功能主要表現為彌散功能的下降。在PM/DM患者中，高CAR患者更容易出現肺活量和彌散功能的下降，其值越高，患者呼吸困難的發生率越高。綜上所述，NLR、CAR與PM/DM患者的死亡風險呈正比[5，6]。

1.2鐵蛋白、IL-6、IL-8、IL-10 ?Kawasumi H等[7]的研究發現，未合并間質性肺疾病的PM/DM患者與合并慢性肺間質性病變的PM/DM患者相比較，其血清中的鐵蛋白、IL-6、IL-8、IL-10明顯低于合并PR-ILD的PM/DM患者，故考慮血清鐵蛋白、IL-8、IL-10的水平與PM/DM患者的間質性肺疾病活動性存在相關性。同時，相關研究也發現高鐵蛋白血癥與PM/DM合并ILD患者的嚴重程度及預后有關，高鐵蛋白血癥可預測PM/DM患者RP-ILD的發生，增加患者的死亡率，但是其發生的具體機制不祥，分析其原因可能為：①巨噬細胞在與DM相關的RP-ILD患者的肺和骨髓中合成了鐵蛋白;②巨噬細胞激活引起的細胞因子泛濫從而引起血清鐵蛋白水平升高[7，8]。因此，對于PM、DM患者合并高鐵蛋白血癥時，可采取針對高鐵蛋白血癥的治療以改善患者預后，血清學相關檢查在不同類型患者中數值升高程度，見表1。

1.3自身抗體 ?DM/PM抗體分為肌炎特異性自身抗體（myositis-specific autoantibodies，MSAs）、肌炎相關性抗體，其中肌炎特異性抗體包括：抗信號識別顆粒抗體（抗SRP抗體）、抗Mi-2抗體、抗PM/SCL抗體、抗氨酰tRNA合成酶抗體（ARS）、抗MDA-5和抗155/140-多肽抗體（抗155/140抗體）[9，10]。

1.3.1抗氨酰-tRNA合成酶自身抗體（ARS抗體） ?抗氨酰-tRNA合成酶抗體包括抗組氨酸抗體（抗Jo-1）、抗蘇氨酸抗體（抗PL-7）、抗丙氨酸抗體（抗PL-12）、抗異亮氨酸抗體（抗-OJ）、抗天冬酰胺抗體（抗KS）、抗甘氨酸抗體（抗EJ）、抗苯丙氨酰抗體（抗Zo）和抗酪酰抗體（抗YRS）。其中以抗Jo-l抗體在DM/PM中最為常見，陽性率約20%。臨床上抗Jo-1抗體陽性的PM/DM患者中50%以上存在明顯的肌炎表現，67%～86%的患者易發生ILD，其中絕大部分患者逐漸進展為肺間質性改變，也有一部分患者會出現急性進展性間質性肺炎;抗PL-7、抗PL-12、抗KS和抗-OJ陽性的PM/DM患者進展為ILD的可能性更大，抗PL-12、抗KS、抗OJ陽性的PM、DM患者發展成為ILD發生率分別為33%、63%、77%，并且具有這些抗體的患者更有可能在診斷DM/PM之前發生ILD[11]。抗ARS抗體陽性的PM/DM主要表現為慢性間質性肺炎，偶爾可表現為急性間質性肺炎[12];同時抗ARS抗體陽性也是PM/DM患者合并ILD患者治療后復發的危險因素[13]。

1.3.2抗MDA-5抗體 ?Gono T等[14]于2005年用蛋氨酸標記的免疫沉淀技術和K562細胞標記的免疫印跡技術，在無肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，CADM）患者中發現了一種重要自身抗體，命名為抗CADM-140抗體。MDA5能識別胞質內的雙鏈核糖核酸（dsRNA）并誘導炎性因子和細胞表面分子的產生，是針對抗CADM-140抗體的特異性抗原。抗MDA5抗體在CADM患者血清中的陽性率約為40%，在PM/DM患者中的陽性率約為9%[15]。大部分抗MDA-5抗體陽性PM/DM患者更易發生急性間質性肺炎、急進性間質性肺炎，是引起患者死亡的重要原因;MDA-5大于500 U/ml的PM/DM患者肺部疾病更難治療、更容易發生呼吸衰竭和死亡[16]。同時有研究表明[17]，與美國人群相比，亞洲人群中，ADM的患者抗MDA-5抗體陽性時，快速進展性ILD的患病率更高，同時亞洲人群中抗MDA-5陽性的ADM患者對免疫抑制治療無效，然而在美國大多數ILD患者對免疫抑制治療有反應。

1.3.3其他抗體 ?155/140抗體對PM/DM患者的腫瘤發生起重要作用，但是與肺間質性疾病的發生無關;同樣，抗SRP抗體、抗Mi-2抗體對間質性肺疾病的發生沒有相關性[10]。肌炎相關性抗體包括包括抗核抗體、類風濕因子、抗SCL-70抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體等相關抗體。DM/PM引起間質性肺炎與肌炎相關性抗體均無統計學關系，見表2。

2肺功能檢查

ILD是一組以肺泡為單位的炎癥和間質纖維化為基本病變的異質性非腫瘤性和非感染性肺部疾病的總稱，主要表現為彌散功能障礙，肺功能檢查可以協助診斷。在PM、DM合并ILD患者中，總肺活量（TLC）和肺活量（FVC）已用于監測疾病進展和治療反應，并且有研究表明[18]，在PM/DM-ILD患者中，較低的肺活量和彌散功能（DLCO）可預測更差的預后。在PM/DM合并ILD患者中，患者的年齡越大、呼吸困難的癥狀越明顯，肺活量和彌散能力越低[2]，因此對于PM/DM合并ILD的患者，其年齡越大、呼吸困難癥狀越明顯，其預后越差。對于PM/DM-ILD的患者臨床醫生應該把肺功能檢查作為一個常規檢查項目以評估患者預后情況。FVC、DLCO也是評價PM/DM合并ILD患者治療后療效的指標之一，根據美國胸科學會關于特發性肺纖維化的國際共識聲明可知FVC增加10%和/或DLCO增加15%可作為患者病情改善的決定因素，FVC減少10%和/或DLCO減少15%可作為病情惡化的決定因素。因此，在治療過程中肺功能可作為PM/DM-ILD患者的療效評價手段之一。

3影像學表現

PM/DM引起的間質性肺炎在組織學上可表現為普通型間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、呼吸性細支氣管炎和彌漫型肺泡損傷伴透明膜形成。不同類型的肺間質性病變在薄層CT（HRCT）的表現各不相同，普通間質性肺炎在HRCT的表現以蜂窩狀和牽拉性支氣管擴張為主要特征，非特異性間質性肺炎的主要特征為毛玻璃樣影和不規則線狀影，病灶以雙下肺為主，罕見蜂窩影或僅見散在蜂窩影，縱隔淋巴結輕度增大，彌漫性肺泡損傷多以磨砂玻璃影為主要特征[19，20]。HRCT對于肺間質性疾病有準確的評估能力，對于PM/DM患者應常規行HRCT檢查以發現是否合并間質性肺炎及合并間質性肺炎程度，并采取相關的治療措施。

4治療

在臨床廣泛使用糖皮質激素之前，PM/DM患者的5年死亡率高達23%～73%，10年死亡率高達42%～74%。近幾十年由于人們對PM/DM疾病認識的不斷提高，做到了早期診斷及早期治療，同時由于免疫抑制劑的使用，PM/DM患者的生存率逐漸升高，到目前為止，PM/DM的死亡率高達5%～48%，引起PM/DM患者死亡的主要并發癥為ILD[2]。對于PM/DM-ILD患者，目前治療方式包括糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑、血漿置換以及免疫球蛋白調節免疫，其中免疫抑制劑類藥物主要有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環孢素A、環磷酰胺。在治療方面：首先，對于PM/DM患者合并慢性ILD患者，無明顯呼吸困難癥狀，胸部影像學檢查表現為部分肺組織條索樣改變或者纖維化樣改變，臨床目前是以激素治療還是免疫抑制劑治療為主，未予以明確說明，需臨床醫生根據患者的具體病情變化來選擇相關的治療方案。1篇回顧性分析文章發現[18]，使用糖皮質激素治療其復發率較使用免疫抑制劑治療的復發率較高。其次，對于PD/DM患者合并AIP或者PR-ILD，一線治療以大劑量靜脈注射糖皮質激素為代表，二線療法包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯或環孢素A等免疫抑制藥物，臨床上主要治療方式為大劑量糖皮質激素沖擊治療的基礎上聯合免疫抑制劑類藥物或者生物制劑，例如甲氨蝶呤、利妥昔單抗，必要時聯合血漿置換，因生物制劑及免疫抑制劑類藥物均可引起低免疫球蛋白血癥，因此在治療過程中常常需要靜脈輸注免疫球蛋白以增強患者免疫力調節免疫治療。PM/DM-AIP或者PR-ILD患者在早期治療中聯合免疫球蛋白治療的主要治療方式包括靜脈輸注免疫球蛋白和皮下注射，當患者疾病得到控制后，為了減少患者的復發和維持緩解期治療，其繼續治療方式包括單用糖皮質激素、糖皮質激素聯合免疫抑制劑、糖皮質激素聯合生物制劑，其中部分患者需繼續靜脈輸注免疫球蛋白。近期有文獻提出[21]，對于有明顯呼吸困難或者病情進展迅速的PM/DM-ILD患者，予以大劑量糖皮質激素、生物制劑、免疫抑制劑等相關藥物控制病情及緩解患者癥狀后，可采取皮下注射重組人透明質酸性免疫球蛋白（一種10%皮下注射用免疫球蛋白和重組人透明質酸酶ph20的組合）以維持治療。因免疫抑制藥物可能會引起嚴重的副作用，如繼發感染性疾病，同時對于合并腫瘤的PM/DM-ILD患者，禁用免疫抑制劑;重組人透明質酸性免疫球蛋白不會引起激發感染，目前沒有明確禁忌癥，同時相對于每次需住院靜脈輸注免疫球蛋白的患者來說，皮下注射可節省患者時間及住院費用，患者可自行于家中完成，對于PM/DM-ILD及其他結締組織相關性疾病來說，皮下注射重組人透明質酸性免疫球蛋白不失為一種良好選擇。

5總結

PM/DM患者的臨床表現多種多樣，主要表現為對稱性的近端肌無力，其中大部分患者主要因呼吸困難就診而發現患有多發性肌炎或者皮肌炎疾病。因PM/DM患者的主要死亡原因為合并間質性肺炎，因此，在臨床工作中，對于PM/DM患者臨床應該積極預防間質性肺炎的發生、控制合并間質性肺炎的PM/DM患者疾病的發展以延長患者的生命及提高患者的生活質量。對于PM/DM初診的患者，應該完善NLR、CAR、肌炎抗體譜、自身免疫相關性標志物、肺功能檢查及HRCT來評估患者的病情及進展，進而明確患者下一步的診療計劃;對于PM/DM隨訪患者，臨床不僅需隨訪患者的臨床表現，還需隨訪患者的胸部影像學檢查及肺功能以判斷疾病是否緩解或者進展。

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收稿日期：2019-12-07;修回日期：2019-12-30

編輯/李國苗