初診T2DM患者短期胰島素泵強化治療后應用不同序貫治療方案對患者胰島功能及胰島素抵抗的影響

汪 湲 孫 玲

鄭州大學附屬鄭州中心醫院內分泌科，河南省鄭州市 450007

糖尿病是臨床常見的慢性代謝性疾病，以高血糖為主要表現。相關研究顯示，1996—2016年中國≥20歲成年人的2型糖尿病(T2DM)總體患病率為6.6%[1]。且近年來隨著生活方式、飲食結構等改變，T2DM患者發病率逐年增高，新發T2DM患者數量也逐漸增多。目前普遍認為T2DM發病與胰島功能受損相關，相關文獻指出，T2DM自然病程的早期即存在胰島β細胞功能的改變，糖調節受損患者的胰島素第1時相分泌已低于血糖正常者，其空腹血糖的增加和糖耐量的減退與β細胞功能的損傷密切相關[2]。王曉光等[3]學者的研究顯示，對于初診T2DM患者，短期胰島素泵強化治療能改善血糖、血脂水平，同時有助于修復功能受損的胰島β細胞。但T2DM作為一種慢性病，短期胰島素泵強化治療難以為患者提供長期的血糖控制，因此強化治療需聯合合理的長期血糖干預方案。基于此，本研究選取80例初診T2DM患者作為研究對象，以探究初診T2DM患者短期胰島素泵強化治療后應用不同序貫治療方案對患者胰島功能及胰島素抵抗的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年1月—2018年9月間收治的80例初診T2DM患者作為研究對象。納入標準：符合T2DM診斷標準[4]；初發或病程在1年內的初治者；均接受短期胰島素泵強化治療者；患者知情同意；經我院倫理委員會審核通過。排除標準：嚴重器官功能障礙、急性心腦血管疾病者；合并急性糖尿病、嚴重慢性并發癥者；近期發生急性、慢性感染者；入組前經其他降糖、調脂治療者；有明確本組藥物用藥禁忌證者。采用隨機數表法將其分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組：男24例，女16例，年齡29～62歲、平均年齡(42.64±9.26)歲，體質量(BMI)18～26、平均BMI 21.09±2.33。對照組：男26例，女14例，年齡31～62歲、平均年齡(42.47±8.79)歲，BMI 18～25、平均BMI 20.82±2.53。兩組一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均行2周胰島素泵強化治療：采用胰島素泵皮下輸注，門冬胰島素(生產企業：丹麥 Novo Nordisk A/S，規格：3ml∶300U，批準文號：S20120020)起始劑量0.4～0.6U/(kg·d)，根據患者血糖水平調整胰島素劑量，血糖控制目標為空腹血糖(FPG)<6.1mmol/L、餐后2h血糖(2hPG)<8.0mmol/L，強化治療2周。對照組強化治療后予以二甲雙胍(生產企業：中美上海施貴寶制藥有限公司，規格：0.5g，批準文號：國藥準字H20023370)500mg/次，3次/d，治療12周。觀察組強化治療后予以12周利拉魯肽(生產企業：丹麥 Novo Nordisk A/S，規格：3ml∶18mg，批準文號：S20110020)起始劑量0.6mg/次，皮下注射，1次/d，1周后增至1.2mg/次，共持續治療12周。

1.3 評估方法 治療前、治療14周后均采集患者外周靜脈血，采用使用ADVIA2400型全自動生化分析儀(德國西門子公司生產)測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、餐后2h血糖(2hPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)；采用酶聯免疫法測定空腹胰島素(FINS)，并測算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島β細胞功能指數(HOMA-β)；采用動態血糖監測系統(美國美敦力)測定患者72h動態血糖，并測算平均血糖波動幅度(MAGE)、血糖波動最大幅度(LAGE)。

1.4 觀察指標 治療前、治療14周后，評估兩組血糖狀況(FPG、2hPG、HbA1c)、胰島功能及胰島抵抗(HOMA-β、FINS、HOMA-IR)、血脂代謝(TG、TC、LDL-C)、血糖波動(MAGE、LAGE)，記錄患者不良反應。

2 結果

2.1 兩組血糖狀況對比 治療14周后，兩組FPG、2hPG、HbA1c均低于治療前(P<0.05)，觀察組降幅大于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血糖狀況對比

注：與同期對照組對比，aP<0.05；與同組治療前對比，bP<0.05。

2.2 兩組胰島功能及胰島抵抗對比 治療14周后，兩組HOMA-β、FINS均高于治療前(P<0.05)，兩組HOMA-IR均低于治療前(P<0.05)，觀察組變動幅度大于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組血脂代謝對比 治療14周后，兩組TG、TC、LDL-C均低于治療前(P<0.05)，觀察組降幅大于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組血糖波動對比 治療14周后，兩組MAGE、LAGE均低于治療前(P<0.05)，觀察組降幅大于對照組(P<0.05)，見表4。

2.5 兩組用藥不良反應對比 觀察組治療14周期間未有患者發生明顯不良反應；對照組發生2例惡心、腹瀉，發生率為5.00%(2/40)。兩組不良反應發生率對比差異無統計學意義(χ2=0.513，P=0.474)。

表2 兩組胰島功能及胰島抵抗對比

注：與同期對照組對比，aP<0.05；與同組治療前對比，bP<0.05。

表3 兩組血脂代謝對比

注：與同期對照組對比，aP<0.05；與同組治療前對比，bP<0.05。

表4 兩組血糖波動對比

注：與同期對照組對比，aP<0.05；與同組治療前對比，bP<0.05。

3 討論

短期胰島素泵強化治療持續輸注胰島素，是一種模擬生理性胰島素分泌模式，治療初診T2DM可快速降低血糖，其可使胰島β細胞得到充足休息，使胰島β早期的功能損傷得到逆轉和修復，延緩病情[5]。有研究顯示，行強化治療后僅靠飲食、運動管理進行血糖控制，6個月血糖達標率僅為46.1%，因此強化治療對T2DM患者遠期預后作用有限[6]。于強化治療后行降糖藥序貫治療有利于穩定、持續地控制初診T2DM患者血糖水平，降低其T2DM并發癥發生風險。但臨床目前應用的降糖藥種類較多，包括磺脲類、胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動劑等促進胰島素合成分泌藥物，雙胍類、噻唑烷二酮類等提高胰島素敏感度類藥物，α-糖苷酶抑制劑等減緩碳水化合物吸收類藥物等[7]。應用二甲雙胍單藥治療是多數初診T2DM患者治療的首選方案，已有較多研究證明其對血壓、血脂代謝及體重等指標也存在調控作用[8]。潘曉暉等[9]學者還指出，二甲雙胍對動脈粥樣硬化性心血管疾病一級預防糖尿病人群有心血管獲益。利拉魯肽則是GLP-1受體激動劑，已有研究顯示利拉魯肽在降糖、控制患者體質量和氧化應激反應方面具有較高價值[10]。陳育等[11]學者的研究表示，利拉魯肽改善糖尿病肥胖患者血清趨化素、內脂素、HOMA-IR效果均較二甲雙胍更顯著。但目前二甲雙胍、利拉魯肽的對比研究仍較少，尤其是用于初診T2DM患者序貫治療的對照組，故本研究從此入手，以需求理想的強化治療后續治療方案。

本研究兩組治療方案均是2周胰島素泵強化治療+12周降糖藥，治療14周后兩組FPG、2hPG、HbA1c各血糖指標水平均低于治療前，這說明不同序貫治療方案均有利于改善其血糖水平。同時本研究數據還發現，觀察組各血糖指標水平也低于對照組，顯示出利拉魯肽序貫治療在降糖方面的優勢。T2DM的特點以胰島素抵抗為主，同時伴有胰島素分泌相對不足[12]，患者的血糖水平也與其胰島功能及胰島抵抗相關。本研究結果顯示，觀察組經治療后HOMA-β、FINS高于對照組，HOMA-IR低于對照組，這表示利拉魯肽用于序貫治療能進一步提高胰島素泵強化治療對初診T2DM患者胰島功能的改善效果。GLP-1由胰高血糖素原基因表達，是一種糖肽類激素，利拉魯肽作為GLP-1類似物能促進胰高血糖素分泌，不僅能有效控制患者血糖水平，還能促進胰島β細胞數量增加[13]。利拉魯肽可通過與胰島β細胞上的對應受體結合，活化蛋白激酶并促使β細胞新生及分化；同時還可激活腺苷酸環化酶活性，調節下游信號通道分子，達到抗β細胞凋亡的目的[14]。目前普遍認為，胰島素抵抗是T2DM發生發展的重要病理生理基礎，而肥胖是胰島素抵抗和T2DM的共同危險因素[15]。而利拉魯肽能使胃腸道的蠕動減弱，延緩胃排空，從而抑制食欲；同時還能夠作用于大腦攝食中樞，通過中樞發出指令，使患者產生飽腹感，從而減少進食量，減輕體重，進而改善T2DM患者胰島素抵抗[16]。故利拉魯肽能通過多途徑改善胰島功能和胰島素抵抗，控制血糖功能更顯著。

有研究顯示，超過70%的糖尿病患者伴隨有不同類型的血脂異常，胰島素抵抗或高胰島素狀態下血脂異常既已普遍存在，血脂異常則會影響糖尿病的病理發展過程[17]。因此，觀察初診T2DM患者治療前后的血脂變化，也有利于評估不同治療方案的療效。本研究結果顯示，觀察組治療后TG、TC、LDL-C各血脂代謝水平均低于治療前，也低于同期對照組，即利拉魯肽序貫治療在改善初診T2DM患者血脂代謝方面也有較高價值。出現這種結果，推測與利拉魯肽在恢復胰島β細胞功能、改善胰島素抵抗和控制血糖等方面更有效有關。首先，短期胰島素強化治療后，患者血糖明顯改善，使其體內糖毒性降低，胰島β細胞功能能在一定程度上有所恢復，進而胰島素抑制脂肪組織釋放大量的脂肪酸，減少肝臟合成VLDL、TG和膽固醇，從而阻止糖毒性和脂毒性對胰島β細胞功能和胰島素敏感性的損害[18]。而短期胰島素泵強化治療后聯合利拉魯肽序貫治療有利于延長和加強血糖控制、胰島功能和胰島素抵抗改善的效果，同時也起良好的調節血脂代謝的功能。同時，還有研究指出，長期應用利拉魯肽可以明顯減小頸動脈粥樣硬化斑塊的大小，提示了利拉魯肽心血管獲益的潛在價值。本研究還發現，觀察組用藥在減小初診T2DM患者血糖波動方面更有利，考慮與利拉魯肽藥動學有關。利拉魯肽較難被DPP-4講解，同時腎清除率也相對低，生物半衰期為11～15h，給藥頻率可減少至1次/d[19]，因此藥物作用相對穩定。且利拉魯肽改善機體胰島β細胞功能，有利于改善機體糖代謝生理功能。在實際使用中，1次/d用藥較為便利，也有利于提高患者用藥依從性。評估不同用藥方案安全性，觀察組并無明顯不良反應，對照組僅出現2例胃腸道不良反應，兩組副反應風險均較小。利拉魯肽作為GLP-1受體激動劑是以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的一類降糖藥物[20]，因此低血糖發生率較低，較為安全。

綜上所述，初診T2DM患者短期胰島素泵強化后應用利拉魯肽序貫治療，在改善血糖血脂代謝、促進胰島功能恢復、改善胰島素敏感性、降低血糖波動方面均優于應用二甲雙胍序貫治療。