二甲雙胍、津力達聯合胰島素控制血糖對脂聯素的影響

雷程灝

南京鼓樓醫院集團高新醫院內科，江蘇省南京市 210032

糖尿病是臨床常見病、多發病，由遺傳和環境復合病因引起的綜合征，其病因及發病機制不明確。2型糖尿病的病因和發病機制目前亦不明確，其顯著的病理生理學特征為胰島素調控葡萄糖代謝能力的下降(胰島素抵抗)伴隨胰島β細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌減少(或相對減少)[1]。因此改善胰島素抵抗或外源性注射胰島素是降糖治療的基本措施。2型糖尿病患者雖不需要依賴胰島素維持生命，但對于口服降糖藥物控糖效果始終不理想的患者，仍有必要使用胰島素或口服藥物聯合胰島素控制血糖。近年來，新發現APN是最強的胰島素增敏劑，APN是由脂肪組織分泌的一種細胞因子，可通過過氧化物酶增殖體激活受體γ，發揮調控脂肪代謝，改善胰島素抵抗、調節血糖、降低血脂、抗氧化及動脈粥樣硬化的作用[2]。為進一步了解二甲雙胍、津力達聯合胰島素用藥對脂聯素等指標的影響，本文通過對APN、FINS、HOME-IR等指標的觀察，探討APN在胰島素抵抗中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月—2019年2月于我院住院的血糖控制不理想的T2DM患者150例，隨機分為三組，每組50例。治療前三組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 治療前三組患者一般資料比較

1.2 選擇標準 納入標準：符合2型糖尿病的診斷標準 (依據2017版中華醫學會糖尿病學分會中國2型糖尿病防治指南關于T2DM相關診斷及分型標準)，病程在5～10年，聯合使用2種或2種以上降糖藥物，血糖仍控制差超過3個月以上，HbA1c≥7.0%，簽署知情同意書者。排除標準:(1)1型糖尿病者；(2)2型糖尿病嚴重慢性并發癥者；(3)2型糖尿病各種急性并發癥如糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征、乳酸酸中毒者；(4)有明顯的肝腎功能損害、心腦血管疾病和糖尿病足等；(5)有精神類疾病者；(6)試驗中的藥物過敏者；(7)備孕、妊娠、哺乳期女性；(8)特殊類型糖尿病者。

1.3 方法 A組采用皮下注射胰島素(優泌樂25)，B組采用二甲雙胍片(廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370,500mg/片)聯合皮下注射胰島素(優泌樂25)治療，二甲雙胍用法：2片/次，2次/d；C組采用津力達顆粒(廠家：石家莊以嶺藥業股份有限公司生產，國藥準字 Z20050845，9g/袋)聯合皮下注射胰島素(優泌樂25)治療，津力達顆粒用法：1袋/次，3次/d，飯后溫水送服。連續給藥12周。

1.4 病例資料收集 收集三組臨床資料，包括年齡、性別、病程、身高、體重、體重指數，檢驗空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、空腹血清胰島素、總膽固醇、甘油三酯、脂聯素，統計治療后胰島素用量。用穩態模型評估法計算胰島素抵抗，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

1.5 脂聯素檢測 所有患者清晨空腹抽靜脈血10ml，室溫靜置30min，3 000r/min 離心15min，收集上層血清，標本保存于-40℃冰箱。血清APN測定采用酶聯免疫吸附法。試劑盒購自上海森雄生物制劑公司。

2 結果

經過12周的治療，B組BMI較治療前明顯下降(P<0.01)，C組BMI較治療前下降(P<0.05)，與C組相比較，B組BMI下降程度差異有統計學意義(P<0.05)，B、C組BMI較A組明顯下降(P<0.01)，A組BMI較治療前升高(P<0.05)；治療后三組的FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、HOME-IR均較治療前明顯下降(P<0.01)；A組FINS下降(P<0.05)，B、C組FINS均明顯下降(P<0.01)，B、C組FINS下降較A組差異有統計學意義(P<0.01)；治療12周，C組胰島素用量低于B組(P<0.05)，B、C組胰島素用量明顯低于A組(P<0.01)；治療后B、C組的APN均升高(P<0.05)，C組APN升高幅度較B組略高，但APN升高差異無統計學意義(P>0.05)，A組APN無明顯改變，B、C組APN較A組明顯升高(P<0.01)。見表2。

表2 三組治療前、后各項指標的比較

注: 與治療前比較，*P<0.01，#P<0.05；C組與B組治療后比較，aP<0.05，B、C組與A組治療后比較，bP<0.01。

3 討論

脂聯素是由脂肪細胞特異性分泌的一種內源性生物活性激素蛋白，主要存在于血液中，在血漿中有相對較高的濃度，APN與性別和體重指數等有關，與年齡無關。有研究顯示[3]，APN主要從尿液中代謝。作為一種脂肪細胞因子，脂聯素具有胰島素增敏、促進脂肪酸氧化、加速葡萄糖轉運、減少肝糖源輸出、減輕血管內皮炎癥反應、改善血管內皮舒張功能、抗凋亡等作用[4]。同時脂聯素水平可作為老年T2DM認知損害程度的生物標志物[5]。脂聯素水平也可作為糖尿病患者肺功能損害的早期標志物[6]。有研究顯示[7]，隨高脂血癥發生進展，APN水平降低。APN水平升高，可為臨床診斷高脂血癥提供有力依據。但也有研究者持不同觀點，Maria等[8]研究表明,總APN和高分子量APN與代謝產物之間均無因果關系, APN并非2型糖尿病等代謝性疾病的關鍵因素，僅是其附屬產物。

胰島素對APN的作用存在一定爭議，在本試驗中，胰島素組治療前后APN未見明顯變化，結果提示胰島素對APN水平無明顯改變。

二甲雙胍是臨床應用最為廣泛的一線降糖藥物，關于二甲雙胍對APN的水平改變存在不同的觀點。有研究[9]認為，二甲雙胍對血清APN水平表達未見明顯改變。然而也有研究[10]顯示：二甲雙胍能增加脂肪細胞和脂肪組織中APN的表達。在本試驗中，二甲雙胍聯合胰島素治療12周，結果顯示，治療后能提高血脂聯素水平(P<0.05)。二甲雙胍降糖途徑較多，有可能通過APN途徑發揮改善胰島素抵抗、控糖、增加胰島素敏感性、降脂等作用。

津力達顆粒主要由人參、黃精、麥冬、葛根等17味中藥組成，人參具有益氣健脾作用，為全方君藥，臣藥黃精、苦參、蒼術清熱滋陰，燥濕健脾，佐藥佩蘭、麥冬、知母、丹參化濕醒脾，養陰暢脈，使藥葛根、荔枝核引經上行，調暢氣機有健脾助運、益氣養陰的功效，同時配伍淫羊藿、何首烏、山茱萸補肝腎之陰、固護下焦。該藥物具有改善胰島素抵抗、調節脂肪因子、抗炎、保護胰島β細胞、降糖調脂、抗氧化應激、改善胰島微循環等多重功能[11]。有研究顯示[12]：運用津力達干預后的糖尿病大鼠，血清胰高血糖素、生長激素水平顯著降低，血清胰島素水平升高，同時增加胰島組織中胰島素表達，并減少胰高血糖素表達。由此，可改善糖尿病代謝紊亂。中成藥津力達的功效接近于二甲雙胍，能夠明顯降低瘦素、抵抗素和 游離脂肪酸水平，提高脂聯素水平，改善胰島素抵抗[13]。在本試驗中，津力達聯合胰島素治療12周后，能提高脂聯素水平(P<0.05)，考慮津力達可通過提高脂聯素水平增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，同時也可通過APN途徑對降低血脂產生積極影響。二甲雙胍組較津力達組胰島素用量減少有統計學意義，結果顯示，津力達對減少胰島素用量較二甲雙胍具有其獨特優勢。考慮津力達通過改善胰島素抵抗、保護胰島β細胞等多種途徑，達到減低胰島素用量。津力達對于病史不超過10年、口服藥物控制不理想的糖尿病患者仍有良好的改善胰島素功能，此外認為津力達通過提高脂聯素水平，達到降低BMI、改善血脂代謝等降糖以外的多種貢獻。

許多國家和國際組織制定的糖尿病診治指南中均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯合中的基本用藥[1]。但二甲雙胍的突出副作用表現在胃腸道反應，很多患者不能耐受，限制了該部分患者的用藥。根據血糖、血脂、HOMA-IR等統計結果，津力達在降糖、降脂、改善胰島功能、明顯減少胰島素用量方面非劣于二甲雙胍，對二甲雙胍片副作用不耐受患者或二甲雙胍失效患者，可考慮更換津力達，為臨床部分藥物選擇受限的患者提供更多的降糖方案的選擇。